Аранесп р-р д/ин 30мкг/0,3мл шпр №1

share

1 шприц (0.3 мл)

Активное вещество: дарбэпоэтин альфа (рекомбинантный) 30 мкг.

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, натрия хлорид, полисорбат 80, вода д/и.

В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени в сравнении с эквивалентными дозами рчЭпо, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа.

Больные с хронической почечной недостаточностью

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при внутривенном и подкожном введении препарата. Его период полувыведения составлял 21 час (стандартное отклонение (СО) 7,5) при внутривенном введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9 мл/час/кг (СО 0,56), а объем распределения (Орс) был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При подкожном введении препарата его биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном подкожном введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его период полувыведения составлял 73 часа (СО 24). Более продолжительный период полувыведения дарбэпоэтина альфа при подкожном введении, по сравнению с внутривенным, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3-16 лет) с ХПН, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного подкожного или внутривенного введения препарата до одной недели (168 часов) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с ХПН, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с ХПН похожа. После внутривенного введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от нулевой отметки времени до бесконечности (AUC[0-∞]); тем не менее, указанное различие для детей составило менее двухкратного диапазона AUC[0-∞]. После подкожного введения препарата величина AUC[0-∞] у взрослых и детей была аналогичной. Как после внутривенного, так и после подкожного введения препарата, период полувыведения препарата у детей и взрослых с ХПН был сходен.

Онкологические больные, получающие химиотерапию

После подкожного введения препарата в дозе 2,25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние максимальные концентрации дарбэпоэтина альфа, составляющие 10,6 нг/мл (СО 5,9), устанавливались в среднем в течение 91 часа (СО 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0,5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (< 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6,75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение (СО) периода полувыведения составляло 74 (СО 27) часа.

• Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН).

• Терапия симптоматической анемии у взрослых онкологических больных с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

• Повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рчЭпо или к любому компоненту препарата.

• Неконтролируемая артериальная гипертония.

Лечение препаратом Аранесп должно проводиться врачами, имеющими опыт назначения по вышеупомянутым показаниям.

Аранесп поставляется готовым для применения в предварительно заполненных шприцах (ПЗШ). Инструкции по применению препарата, обращению с ним и порядку его уничтожения приводятся в разделе "Особые указания по использованию".

Терапия симптоматической анемии в сочетании с хронической почечной недостаточностью (ХПН) у взрослых и детей

Симптомы анемии и последствия могут варьировать в зависимости от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания; в каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом.

Аранесп может применяться подкожно или внутривенно для повышения уровня гемоглобина, но не выше 120 г/л. У больных, не находящихся на диализе, подкожный способ введения является предпочтительным так как позволяет избежать пункций периферических вен.

Уровень гемоглобина у пациентов подвержен индивидуальным колебаниям, в том числе иногда выше или ниже желаемых целевых значений. При отклонении уровня гемоглобина за пределы целевых значений проводят модификацию дозы, при этом под целевым значением следует рассматривать интервал от 100 до 120 г/л. Следует избегать стойкого повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л, указания по модификации дозы при значениях гемоглобина выше 120 г/л представлены ниже. Также следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л за 4-х недельный период. В этом случае также необходима коррекция дозы.

Лечение препаратом Аранесп включает две стадии - фаза коррекции и поддерживающая фаза. Рекомендации по применению и дозированию у взрослых и детей в инструкции приводятся отдельно. Применение у детей в возрасте меньше 1 года не изучалось.

Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью

Фаза коррекции

Начальная доза при подкожном или внутривенном введении должна составлять 0,45 мкг/кг массы тела при однократном еженедельном введении. Альтернативно, для больных, не получающих диализ, следующие начальные дозы препарата также могут назначаться подкожно: 0,75 мкг/кг массы тела каждые две недели или 1,5 мкг/кг массы тела один раз в месяц. Если повышение концентрации гемоглобина оказывается недостаточным (менее 10 г/л за 4 недели), доза препарата увеличивается приблизительно на 25%. Повышение дозы препарата не должно осуществляться чаще, чем один раз в четыре недели.

Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25%. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.

Гемоглобин следует измерять еженедельно или раз в две недели до его стабилизации.

В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить.

Поддерживающая фаза

У пациентов, находящихся на диализе, можно продолжить вводить Аранесп один раз в неделю или перейти на введение один раз каждые две недели. При переводе пациентов, находящихся на диализе, с еженедельных инъекций на режим введения однократно раз в две недели, исходная доза должна вдвое превышать дозу, вводившуюся один раз в неделю. Для пациентов, не получающих диализа, можно продолжить вводить Аранесп один раз в неделю или один раз каждые две недели или один раз в месяц. Для пациентов, получающих Аранесп один раз каждые две недели, после достижения требуемой концентрации гемоглобина, его подкожное введение затем может производиться один раз в месяц с использованием исходной дозы вдвое превышающей предыдущую дозу, вводившуюся раз в две недели.

Титрование дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить так часто, как это требуется.

Если для поддержания требуемого гемоглобина необходима оптимизация дозы Аранеспа, ее рекомендуется увеличивать приблизительно на 25%.

В случае, если наблюдается повышение гемоглобина более, чем 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить приблизительно на 25%, в зависимости от скорости повышения. Если содержание гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозировки препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозировку препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.

Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для обеспечения адекватной коррекции анемии с применением минимальных одобренных доз Аранеспа.

После любого изменения дозы или режима введения, содержание гемоглобина следует контролировать каждую 1 или 2 недели. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще одного раза в две недели.

При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1-2 недели с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина.

Взрослых пациентов, получающих еженедельно по одной, две или три инъекции рчЭпо, можно перевести на режим однократного еженедельного введения Аранеспа или его введение один раз в две недели. Исходную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) определяют, разделив общую еженедельную дозу рчЭпо (МЕ/неделю) на 200. Исходную дозу Аранеспа (мкг/в две недели) при режиме введения один раз в две недели определяют путем деления суммарной кумулятивной дозы рчЭпо, введенного за двухнедельный период, на 200. Ввиду известной индивидуальной вариабельности, для отдельных больных может потребоваться титрование доз до получения оптимального терапевтического эффекта. При замещении рчЭпо на препарат Аранесп измерение уровня гемоглобина следует выполнять не реже одного раза в неделю или в две недели, а способ введения препарата должен оставаться неизменным.

Дети с хронической почечной недостаточностью

Фаза коррекции

Для детей в возрасте 11 лет и старше начальная доза при подкожном или внутривенном введении препарата составляет 0,45 мкг/кг веса тела в виде однократной инъекции один раз в неделю. У пациентов, не получающих диализ, может применяться начальная доза, равная 0,75 мкг/кг, подкожно один раз в две недели. Если увеличение уровня гемоглобина недостаточно (менее 10 г/л за 4-недельный период), необходимо увеличить дозу препарата примерно на 25%. Увеличение дозы должно проводиться не чаще одного раза в четыре недели.

Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.

Гемоглобин следует измерять еженедельно или раз в две недели до его стабилизации.

В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить.

Лечение анемии препаратом Аранесп в фазе коррекции у детей в режиме дозирования один раз в месяц не изучено.

Рекомендаций касательно коррекции уровня гемоглобина у детей в возрасте от 1 года до 10 лет нет.

Поддерживающая фаза

У детей 11 лет и старше в поддерживающую фазу терапии введение Аранеспа можно продолжать в режиме один раз в неделю или один раз в две недели. Пациенты, находящиеся на диализе, при переводе их с режима дозирования Аранеспа один раз в неделю в режим один раз в две недели первоначально должны получать дозу, эквивалентную удвоенной при однократном в неделю режиме введения. Если пациент не находится на диализе, после того, как достигнут целевой уровень гемоглобина в режиме дозирования препарата 1 раз в две недели, Аранесп может назначаться подкожно 1 раз в месяц, при этом начальная дозировка должна составлять удвоенную дозу от той, что использовалась в режиме 1 раз в две недели.

Для детей в возрасте от 1 года до 18 лет клинические данные показали, что пациенты, получающие рчЭпо два или три раза в неделю, могут быть переведены на Аранесп, вводимый 1 раз в неделю, и пациенты получающие рчЭпо один раз в неделю могут быть переведены на режим введения один раз в две недели. Начальная дозировка Аранеспа для детей (мкг/нед), вводимого еженедельно может быть определена путем деления суммарной недельной дозы рчЭпо (МЕ/нед) на 240. Начальная дозировка Аранеспа при введении каждые 2 недели (мкг/каждые 2 недели) может быть определена путем деления суммарной дозы рчЭпо за двухнедельный период на 240. По причине индивидуальных различий для отдельных пациентов требуется подбор оптимальной терапевтической дозы. При замене рчЭпо на Аранесп, уровень гемоглобина должен контролироваться каждые 1-2 недели, и при этом должен использоваться один и тот же способ введения препарата.

Титрование дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить так часто, как это требуется.

Если для поддержания требуемого гемоглобина необходима оптимизация дозы Аранеспа, ее рекомендуется увеличивать приблизительно на 25%.

Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.

Состояние пациентов следует тщательно мониторировать, для уверенности, что используемые минимальные одобренные дозы Аранеспа обеспечивают адекватный контроль симптомов анемии.

После любого изменения дозы или режима введения, содержание гемоглобина следует контролировать каждую 1 или 2 недели. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще одного раза в две недели.

При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1-2 недели с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина.

Лечение симптоматической анемии, индуцированной химиотерапией, у пациентов с онкологическими заболеваниями

У пациентов с анемией (например, при концентрации гемоглобина равной или ниже 100 г/л) Аранесп может применяться подкожно для повышения уровня гемоглобина, но не выше 120 г/л. Симптоматика и последствия анемии зависят от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания. В каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом.

Поскольку содержание гемоглобина в крови - индивидуальный показатель, для которого характерно выраженное разнообразие, у некоторых пациентов его содержание может как превышать целевой уровень, так и быть меньше его. В этом случае помогает коррекция дозировки препарата, с учетом того, что целевой уровень гемоглобина составляет от 100 г/л до 120 г/л. Следует избегать повышения концентрации гемоглобина более 120 г/л; ниже представлено руководство по коррекции дозы в случае, если содержание гемоглобина превышает 120 г/л.

Рекомендованная начальная доза препарата - 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 недели либо по 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю. Если клинический ответ (утомляемость, содержание гемоглобина) через девять недель неадекватен, дальнейшая терапия может оказаться неэффективной. Применение Аранеспа прекращают примерно через четыре недели после завершения химиотерапии.

После достижения целевого уровня гемоглобина дозировку препарата следует уменьшить на 25-50%, для адекватного контроля симптоматики анемии с использованием минимальных одобренных доз Аранеспа. Возможно титрование дозы между 500 мкг, 300 мкг и 150 мкг.

Следует производить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если уровень гемоглобина у пациента превышает 120 г/л, дозу препарата следует уменьшить на 25-50%. Если содержание гемоглобина превышает 130 Следует производить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если уровень гемоглобина у пациента превышает 120 г/л, следует временно прекратить применение Аранеспа. После снижения уровня гемоглобина до 120 г/л или ниже, терапию можно возобновить, дозировка препарата при этом должна быть примерно на 25% меньше предыдущей.

Если увеличение уровня гемоглобина превышает 20 г/л за 4 недели, следует уменьшить дозировку препарата на 25-50%.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Особые указания по условию хранения

Перед амбулаторным использованием Аранесп может быть однократно перемещен из места хранения в условия комнатной температуры (до 25°С) на максимальный период 7 дней.
Однократно перемещенный из холодильника и достигший комнатной температуры (до 25°С) шприц должна быть использован в течение 7 дней или уничтожен.

3 года. Не использовать по окончанию срока годности.

Необходим мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии Аранеспом. При не достижении адекватного контроля АД стандартными методами, концентрация гемоглобина может быть снижена путем уменьшения дозы и отмены Аранеспа.

С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа.

При отсутствии ответа на применение Аранеспа следует выявить причину. Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, вследствие этого уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.

ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, была описана в связи с применением рекомбинантных эритропоэтинов, включая и дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтинами. В случае постановки диагноза ПККА, лечение препаратом Аранесп необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтин.

Во всех исследованиях Аранеспа критерием исключения были активные заболевания печени, таким образом, данные о применении препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Т.к. печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина альфа и рчЭпо, пациентам с патологией печени препарат следует назначать с осторожностью.

Злоупотребление Аранеспом у здоровых лиц может привести к избыточному повышению гематокрита. Подобные явления могут быть ассоциированы с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Защитный колпачок иглы на предварительно заполненном шприце содержит в своем составе натуральную обезвоженную резину (производное латекса), что может явиться причиной аллергической реакции.

При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать указанной верхней границы. В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения эритропоэз стимулирующих препаратов, у пациентов отмечался повышенный риск смертности и развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина, превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.

Осторожность необходима при назначении пациентам с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог, у пациентов, получавших Аранесп.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

Применение дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения.

Во время применения Аранеспа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. Повышение концентрации калия было описано у нескольких пациентов, получающих Аранесп, однако причинная связь установлена не была. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение Аранеспа следует прекратить до ее нормализации.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Влияние на рост опухоли

Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.

В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

В контролируемых клинических исследованиях Аранеспа и других эритропоэз-стимулирующих препаратов было показано:

• уменьшение времени до прогрессирования у пациентов с запущенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого уровня гемоглобина более чем 140 г/л. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких пациентов не показано;
• уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 месяца у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 -140 г/л;
• повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких больных не показано.

В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.

У пациентов с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л следует строго соблюдать рекомендуемую схему коррекции дозы с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.

По рецепту.

Раствор для инъекций.

Применение у детей в возрасте меньше 1 года не изучалось.

Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1).

Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным периодом полувыведения в сравнении с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин - фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

Больные с хронической почечной недостаточностью

В 2 клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с ХПН риск летального исхода и серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений выше при применении стимуляторов эритропоэза до более высоких целевых уровней гемоглобина при сравнении с более низкими (135 г/л (8,4 ммоль/л) против 113 г/л (7,1 ммоль/л); 140 г/л (8,7 ммоль/л) против 100 г/л (6,2 ммоль/л).

В рандомизированном, двойном-слепом коррекционном исследовании (n=358) сравнения режимов дозирования один раз каждые две недели и один раз в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, применение дарбэпоэтина альфа для коррекции анемии один раз в месяц было не хуже, чем один раз каждые две недели. Среднее время (1-й Квартиль, 3-й Квартиль) достижения коррекции уровня гемоглобина (≥ 100 г/л и ≥ 10 г/л по сравнению с исходным уровнем) составило 5 недель для обоих режимов дозирования (3,7 недель для режима дозирования один раз каждые две недели и 3,9 недель для режима дозирования один раз в месяц). В период оценки (недели 29-33), среднее значение (95% ДИ) эквивалентной дозы составило 0,20 (0,17; 0,24) мкг/кг при режиме дозирования один раз каждые две недели и 0,27 (0,23; 0,32) мкг/кг при режиме дозирования один раз в месяц.

В рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (TREAT), 4038 пациентов с хронической почечной недостаточностью, с диабетом 2 типа и уровнем гемоглобина ≤ 110 г/л, не находящихся на диализе, получали дарбэпоэтин альфа с целью достижения уровня гемоглобина 130 г/л или плацебо (с назначением дарбэпоэтина альфа при снижении уровня гемоглобина ниже 90 г/л). Исследование не достигло основной цели, заключающейся в снижении риска смертности по любым причинам или по сердечно-сосудистой заболеваемости (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,05; 95% ДИ (0,94; 1,17), равно как и цели заключающейся в снижении смертности по любым причинам и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,06; 95% ДИ (0,95; 1,19). Анализ индивидуальных компонентов композитных конечных точек показал следующее соотношение рисков (95% ДИ): летальный исход 1,05 (0,92; 1,21), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) 0,96 (0,75; 1,23), инсульт 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация в связи с ишемией миокарда 0,84 (0,55; 1,27), ТСПН 1,02 (0,87; 1,18).

Онкологические больные, получающие химиотерапию

Выживаемость и прогрессирование опухоли были изучены в общей сложности у 2833 пациентов в рамках пяти крупных контролируемых исследований. Из них четыре были двойными слепыми и плацебо контролируемыми, а одно - открытым. В двух исследованиях включались больные, которым уже было проведено химиотерапевтическое лечение. В двух исследованиях целевой уровень гемоглобина устанавливался равным и выше 130 г/л, а в трех других - в интервале от 120 до 140 г/л. В открытом исследовании не получено различий в показателях общей выживаемости между группой, получавшей лечение рчЭПО и контрольной. В четырех плацебо контролируемых исследованиях показатели риска были в пользу контроля и находились в пределах от 1,25 до 2,47. В этих четырех исследованиях был выявлен необъяснимый статистически достоверный прирост смертности по сравнению с контролем у больных с типичными видами рака и анемией, лечение которой проводилось рчЭПО. Сравнение частоты тромбозов и других осложнений в группах, получавших лечение рчЭПО и контрольной, не дает удовлетворительного объяснения причин этого прироста.

Также был проведен систематический анализ 57 исследований, включавших суммарно более 9000 онкологических пациентов. При мета-анализе общей выживаемости показатель риска равнялся 1,08 в пользу контроля (ДИ 95%: 0,99-1,18; 8167 пациентов в 42 исследованиях).

У пациентов, получавших лечение рчЭПО, отмечалось повышение относительного риска развития тромбоэмболических событий (ОР=1,67; ДИ 95%: 1,35-2,06; 6769 пациентов в 35 исследованиях). Таким образом, существует достаточный объем данных, свидетельствующих о возможности возникновения значительного вреда при лечении онкологических больных рчЭПО. Неясно, до какой степени это применимо к случаям назначения рекомбинантных человеческих эритропоэтинов для достижения целевого уровня гемоглобина менее 130 г/л у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают химиотерапию, поскольку в проанализированных данных имелось незначительное число пациентов с такими характеристиками.

Также был проведен анализ данных более чем у 13900 пациентов со злокачественными заболеваниями (химиотерапия, лучевая терапия, химиотерапия и лучевая терапия или отсутствие терапии), включенных в 53 контролируемых клинических исследования нескольких эпоэтинов. Мета-анализ данных по общей выживаемости выявил соотношение рисков 1,06 в пользу контрольной группы (95% ДИ: 1,00; 1,12; 53 исследования и 13933 пациентов), и для пациентов со злокачественными заболеваниями, получающими химиотерапию, соотношение рисков общей выживаемости составило 1,04 (95% ДИ: 0,97; 1,11; 38 исследований и 10441 пациентов). Мета-анализ также указывает на значительное повышение относительного риска тромбоэмболических событий у пациентов со злокачественными образованиями, получающих рекомбинантный человеческий эритропоэтин (см. раздел "Особые указания").

Доклинические данные по безопасности

Во всех исследованиях на крысах и собаках при применении дарбэпоэтина альфа значимо возрастала концентрация гемоглобина, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов, что соответствует ожидаемому фармакологическому эффекту. Нежелательные явления при введении очень высоких доз препарата рассматривались как следствие усиленного фармакологического действия (снижения тканевого кровотока вследствие увеличения вязкости крови). Сюда же были отнесены миелофиброзы и гипертрофия селезенки, а также расширение комплекса QRS на ЭКГ у собак, без нарушения сердечного ритма и влияния на интервал QT.

Дарбэпоэтин альфа не обладал каким-либо генотоксическим потенциалом и не оказывал влияния на пролиферацию клеток негематологического ряда ни in vitro, ни in vivo. В исследованиях по хронической токсичности не наблюдалось туморогенного или неожиданного митогенного ответа ни в одном изученном типе тканей. В продолжительных исследованиях на животных оценка канцерогенного потенциала дарбэпоэтина альфа не выполнялась.

В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения препарата через плаценту был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось.
Зарегистрированы сообщения о развитии серьезных аллергических реакций, включающих анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивницу, связанных с приемом дарбэпоэтина альфа.

Данные, полученные в контролируемых исследованиях

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В контролируемых исследованиях из 1357 пациентов, 766 пациентов получали Аранесп и 591 пациент получал рекомбинантный эритропоэтин человека. 83% находились на диализе, 17% - нет.

При п/к введении Аранеспа сообщалось о боли в месте инъекции как связанной с применением препарата и чаще регистрировавшейся в группе дарбэпоэтина, чем в группе, получавшей рекомбинантный эритропоэтин человека. Дискомфорт в месте инъекции, как правило, был незначительным и преходящим, и отмечался, преимущественно, после первой инъекции.

Частота нежелательных реакций, расцененных как связанные с лечением Аранеспом, в контролируемых клинических исследованиях составила:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто (≥1/10) - повышение АД.

Дерматологические реакции: часто (≥1/100, <1/10) - сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения: редко (≥1/10 000, <1/1000) - тромбоэмболия.

Местные реакции: часто (≥1/100, <1/10) - боль в месте инъекции.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Нежелательные реакции были определены на основании объединенных данных семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Аранеспа, включавших 2112 пациентов (Аранесп 1200, плацебо 912). В клинические исследования включались пациенты с солидными опухолями (например, легких, молочной железы, толстой кишки, яичников) и лимфоидными злокачественными новообразованиями (например, лимфомой, множественной миеломой).

Частота нежелательных эффектов, расцененных как связанные с лечением Аранеспом, в контролируемых клинических исследованиях составляет:

Дерматологические реакции: часто (≥1/100, <1/10) - сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения: редко (≥1/10 000, <1/1000) - тромбоэмболия, включая тромбоэмболию легочной артерии.

Местные реакции: очень часто (≥1/10) - отек; часто (≥1/100, <1/10) - боль в месте инъекции.

Данные пострегистрационного мониторинга безопасности

Во время применения Аранеспа в клинической практике сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций: парциальная красноклеточная аплазия (в отдельных случаях в связи с терапией Аранеспом сообщалось о нейтрализующих антителах к эритропоэтину, опосредующих парциальную красноклеточную аплазию (ПККА). Главным образом эти общения поступали для пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. В случае подтверждения диагноза ПККА терапия Аранеспом должна быть прекращена, и пациенты не должны быть переведены на другой рекомбинантный эритропоэтин); аллергические реакции, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу; судороги.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата при беременности не проводилось. С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода следует назначать препарат беременным женщинам.

При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения препарата через плаценту был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось.

Клинические данные, полученные до настоящего времени, не содержат указаний на взаимодействие дарбэпоэтина альфа с другими веществами. Однако известно, что потенциально возможно его взаимодействие с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном назначении Аранеспа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови, с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.

Ввиду того, что исследования по совместимости не проводились, препарат Аранесп не следует смешивать или вводить в виде инфузии вместе с другими медицинскими препаратами.

Максимальное количество Аранеспа, безопасное для введения в виде однократной или многократной дозы, не определялось. В случае недостаточного контроля уровня гемоглобина и титрования дозы, терапия Аранеспом может привести к полицитемии. После передозировки Аранеспом наблюдались случаи тяжелой гипертензии.

В случае выявления полицитемии введение Аранеспа следует временно прекратить (см. раздел "Способ применения и дозы"). При наличии клинических показаний может быть выполнена флеботомия.

Не наблюдалось влияния препарата Аранесп на способность к вождению автотранспорта и обращению с техникой.

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя