Леветирацетам таб ппо 250мг №30

share

Активное вещество: леветирацетам 250 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 16.8 мг, кроскармеллоза натрия - 11.6 мг, повидон К25 - 7.25 мг, кремния диоксид коллоидный - 2.9 мг, магния стеарат - 1.45 мг.

Состав оболочки: поливиниловый спирт - 4 мг, макрогол-4000 - 2 мг, титана диоксид - 1.5 мг.

Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.

Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию на основании дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношения слюна/плазма колеблются в пределах 1-1.7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100 %.

Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 1,3 ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приеме препарата два раза в сутки.

Сmах обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата два раза в сутки.

Степень абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.

Распределение

Данные о распределении у человека отсутствуют.

Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10 %). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы.

Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие не идентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6% дозы.

Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена. Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение

Период полувыведения у взрослых составляет 7±1 ч и не зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы, из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита - наряду с клубочковой фильтрацией - путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые

Период полувыведения у пожилых увеличивает на 40% (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения (см. раздел "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность

Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел "Способ применения и дозы").

У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3,1 ч в течение самой процедуры. В течение обычного 4-часового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети младше 12 лет

Дети в возрасте 4-12 лет

После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг период полувыведения у детей 4-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией.

После длительного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Сmах достигается в течение 0,5-1 ч.

Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" носят линейный характер и пропорциональны дозе.

Терминальный период полувыведения составляет 5 ч.

Кажущийся клиренс - 1,1 мл/мин/кг.

Дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет

После однократного приема препарата в виде раствора для приема внутрь с дозировкой 100 мг/мл в дозе 20 мг/кг леветирацетам у детей с эпилепсией в возрасте от 1 месяца до 4 лет быстро всасывается, Сmах в плазме достигается через 1 ч. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что период полувыведения у данной категории пациентов короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а кажущийся клиренс выше (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет кажущийся объем распределения и кажущийся клиренс сильно зависели от массы тела (последний с увеличением массы тела повышался). Возраст также оказывает влияния на оба параметра. Данный эффект наиболее выражен у маленьких детей и постепенно снижается по мере взросления, полностью исчезая в возрасте 4 лет.

В обоих анализах популяционной фармакокинетики кажущийся клиренс леветирацетама повышался на 20 %, если его применяли с противосудорожными средствами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени.

Леветирацетам показан в качестве монотерапии

• для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсии.

В качестве вспомогательной терапии леветирацетам показан для лечения:

• парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет;
• миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет и взрослых;
• первично-генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет и взрослых.

• Гиперчувствительность к леветирацетаму или производным пирролидона. другим компонентам препарата.

• Детский возраст до 6 лет.

С осторожностью:

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.

Способ применения

Внутрь, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи.

Суточная доза делится на два равных приема.

Режим дозирования

Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет

Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, которую необходимо повысить через две недели до начальной терапевтической 500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг два раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг два раза в сутки.

Вспомогательная терапия у взрослых (18 лет и старше) и подростков (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг на два приема. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг два раза в сутки каждые 2-4 недели.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат назначают в наиболее удобной лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела и необходимой дозы.

Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Таким пациентам препарат рекомендуется назначать в лекарственной форме раствор для приема внутрь. К тому же имеющиеся дозировки таблеток не предназначены для начального подбора дозы у детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, не способным проглатывать таблетки, а также при необходимости приема дозы, меньше 250 мг. Во всех указанных случаях рекомендуется применять раствор для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлена.

Данные отсутствуют.

Вспомогательная терапия у детей 6-17 лет с массой тела менее 50 кг

Начальная доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу допускается повышать до 30 мг/кг (при приеме 2 раза в сутки). Дозу допускается повышать или снижать с шагом 10 мг/кг (прием два раза в сутки) каждые две недели. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу.

Режим дозирования у детей с массой тела 50 кг и более не отличается от взрослых.

У детей в возрасте младше 6 лет рекомендуется применять раствор для приема внутрь.

Пожилые (65 лет и старше)

У пожилых пациентов с нарушенной функцией почек необходима коррекция дозы (см. ниже "Почечная недостаточность").

Почечная недостаточность

В зависимости от степени нарушения функции почек суточную дозу подбирают индивидуально. Чтобы воспользоваться таблицей коррекции дозы, необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин.

КК в мл/мин можно определить, используя величину сывороточной концентрации креатинина (мг/дл) по следующей формуле (для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более):

КК (мл/мин) = [140 - возраст (годы)] х масса тела (кг)/ [72 х концентрация креатинина в плазме (мг/дл)] х (0,85 для женщин)

Затем вводится поправка на площадь поверхности тела (ППТ) следующим образом:

КК(мл/мин/м2) = [КК (мл/мин)/ ППТ пациента (м2)] х 1,73

Коррекция дозы у взрослых и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых превышает 50 кг:

Группа	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)	Доза и частота приема
Норма	>80	500-1500 мг 2 раза в сутки
Легкая	50-79	500-1000 мг 2 раза в сутки
Средней степени	30-49	250-750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая	<30	250-500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе(1)		500-1000 мг 1 раз в сутки (2)

(1) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 750 мг.

(2) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 250-500 мг.

В связи с тем, что клиренс леветирацетама зависит от функции почек, детям с почечной недостаточностью его дозу подбирают в зависимости от КК. Настоящие рекомендации основаны на исследованиях у взрослых пациентов.

КК в мл/мин/1,73 м2 у детей и подростков можно оценить по плазменной концентрации креатинина (в мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73м2) = Рост (см) х ks / концентрация креатинина в плазме (мг/дл)

где ks=0,45 для детей до 1 года; 0,55 - для детей 1-13 лет и подростков женского пола; 0,7 - подростков мужского пола.

Коррекция дозы у детей и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых меньше 50 кг:

Группа	КК (мл/мин/1,73м2)	Доза и частота приема от 6 лет
Норма	>80	10-30 мг/кг (0,1-0,3 мл/кг) 2 раза в сутки
Легкая	50-79	10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) 2 раза в сутки
Средней степени	30-49	5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжелая	<30	5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1)		10-20 мг/кг (0,1 -0,2 мл/кг) 1 раз в сутки(2)(3)

(1) При дозах, меньше 250 мг, и у пациентов, не способных проглатывать таблетки, применяется раствор для приема внутрь.

(2) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 5-10 мг/кг (0.05-0,1 мл/кг).

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью величина КК может вводить в заблуждение о степени почечной недостаточности.

Поэтому при КК <60 мл/мин/1,73 м2 следует снизить поддерживающую дозу препарата на 50%.

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.

Отмена терапии

Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2-4 недели; у детей старше 6 месяцев с массой тела менее 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели.

Почечная недостаточность

Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Суицид

У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации не известен.

В связи с выше изложенным, необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.

Дети

Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет.

По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей не известно.

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве противосудорожного средства у детей младше одного года с эпилепсией изучена недостаточно. В рамках клинических исследований препарат принимали лишь 35 младенцев в возрасте до года с парциальными судорогами, из них лишь 13 было менее 6 месяцев.

Противоэпилептическое средство.

Действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от других противосудорожных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.

В исследованиях in vitro показано, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов, вызванных цинком и β-карболинами через ГАМК- и глицин-зависимые каналы. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином и возбуждение глютаматных рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорог у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.

Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный выброс /фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.

Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без у взрослых, подростков и детей с 1 месяца с эпилепсией:

Взрослые. Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали ≥50% снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном применении леветирацетама в дозах 1000. 2000 или 3000 мг в 2 приема в течение 12-14 нед, составило 27,7; 31,6 и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, получавших плацебо.

Дети. Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 недель, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сут в 2 приема. 44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали ≥50% уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения у 11,4% пациентов не было припадков по крайней мере в течение 6 месяцев и у 7,2% по крайней мере в течение 1 года.

Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 мес. составляла 20 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сут, для младенцев и детей от 6 мес. до 4 лет - 25 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сут.

При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондентов (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня ≥50%) с использованием анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-электроэнцефалографии. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ по крайней мере в течение 24 ч. Респондентами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам. и 19,6% - в группе плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков по крайней мере в течение 6 месяцев и 7,8% - в течение 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 грудных детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте <6 мес.

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином (форма с контролируемым высвобождением) в дозе 400-1200 мг/сут или леветирацетамом в дозе 1000-3000 мг/сут. Продолжительность лечения составляла до 121 нед, в зависимости от ответа.

Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, получавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, получавших карбамазепин. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составило 0,2% (95% ДИ: -7,8; 8,2). У более половины пациентов отсутствовати припадки в течение 12 месяцев (56,6% в группе получавших леветирацетам и 58,5% - карбамазепин соответственно).

При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические лекарственные средства могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имели ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в 2 приема. 58,3% пациентов, получавших леветирацетам. и 23,3% пациентов в группе плацебо имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения у 28,6% пациентов отсутствовали миоклонические судороги по крайней мере в течение 6 мес и 21% пациентов - в течение 1 года.

Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24 нед двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).

В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг для взрослых и подростков или 60 мг/кг для детей в 2 приема. Среди пациентов с первично- генерализованными тонико-клоническими припадками 72,2% получавших леветирацетам и 45,2% в группе плацебо показали ≥50% уменьшение частоты припадков в течение недели.

На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонические припадки по крайней мере в течение 6 мес и 31,5% - в течение 1 года.
Резюме по профилю безопасности

Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов - 3416). Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, слабость и головокружение.

Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей) и одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии).

Данные о нежелательных реакциях

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в рамках пострегистрационного мониторинга (у взрослых, подростков и детей старше 1 -го месяца), представлены в таблице по системно-органным классам и частоте. Градация частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), нейтропения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - DRESS синдром (синдром лекарственной гиперчувствительности).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - депрессия, враждебность или агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность или раздражительность, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения; нечасто - попытки суицида, суицидальные мысли, психотические расстройства, панические атаки, поведенческие расстройства, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, аффективная лабильность, изменения настроения, возбуждение; редко - завершенный суицид, расстройства личности, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, нарушение памяти, атаксия, парестезии, нарушение внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто изменения показателей функциональных печеночных проб; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - экзема, кожный зуд, алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, утомляемость.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии возрастает при совместном применении топирамата и леветирацетама. Наблюдалось несколько случаев алопеции (в нескольких случаях после отмены леветирацетама отмечалось восстановление).

Применение в педиатрической популяции

Всего лечение леветирацетамом получали 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых расширенных исследованиях. Шестьдесят (60) из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в плацебо- контролируемых исследованиях. Всего лечение леветирацетамом получали 645 пациентов в возрасте от 4 до 16 лет в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых расширенных исследованиях. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях. В данных обеих педиатрических возрастных группах эти данные дополнялись опытом постмаркетингового применения леветирацетама.

Профиль нежелательных явлений леветирацетама, как правило, сходный во всех возрастных группах и при применении по всем утвержденным показаниям при эпилепсии. Результаты по безопасности применения у детей в плацебо-контролируемых исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением изменений поведения и психических нежелательных явлений, отмечавшихся у детей более часто по сравнению с взрослыми.

У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), нарушение поведения (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) регистрировались чаше, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%) регистрировались чаще, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Двойное слепое плацебо контролируемое исследование безопасности у детей, спланированное для доказательства не меньшей эффективности, оценило когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей с парциальными судорожными припадками в возрасте от 4 до 16 лет. В этом исследовании был сделан вывод, что леветирацетам не отличается (не уступает по эффективности) плацебо в отношении изменения комплексного индекса скрининга внимания и ассоциативной памяти по шкале Leiter-R от исходного уровня в популяции завершивших лечение согласно протоколу. Результаты, касающиеся поведенческого и эмоционального функционирования, показали ухудшение у пациентов, получавших лечение леветирацетамом в отношении агрессивного поведения при измерениях стандартизированным и систематическим методом с применением валидированных инструментов (Опросника по поведению детей Ахенбаха (CBCL)).

Однако пациенты, которые получали леветирацетам в долговременном открытом наблюдательном исследовании, в среднем не отмечали ухудшения в поведенческом и эмоциональном функционировании, в частности при измерении агрессивного поведения ухудшения от исходного уровня не наблюдалось.
Беременность

В пострегистрационных данных нескольких проспективных регистров беременностей описаны исходы у более чем 1000 женщин, получавших монотерапию леветирацетамом в I триместре беременности. Эти данные, в целом, не свидетельствуют о существенном повышении риска грубых врожденных аномалий, тем не менее, тератогенный риск полностью не исключается. По сравнению с монотерапией терапия несколькими противосудорожными лекарственными препаратами ассоциирована с повышенным риском врожденных аномалий, в связи с чем рекомендуется проводить монотерапию. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности.

В отсутствие веских оснований леветирацетам не следует применять во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом, не применяющих надежные методы контрацепции.

Подобно другим противосудорожным лекарственным препаратам, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности отмечается снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в течение III триместра (до 60% от базовой концентрации, наблюдавшейся до беременности). За беременными, принимающими леветирацетам. следует установить надлежащее наблюдение. Отмена противосудорожной терапии может привести к обострению заболевания, что может негативным образом сказаться на состоянии матери и плода.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.

Однако если терапию леветирацетамом следует продолжить во время грудного вскармливания, следует соотнести ожидаемую пользу и возможный риск терапии, и важность грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния на фертильность не обнаружено. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека не известен.
Противосудорожные средства

Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных лекарственных препаратов: фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона, - а эти противосудорожные лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными препаратами.

Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтверждает, что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные лекарственные препараты - индукторы микросомальных ферментов печени, - повышается на 20%. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее концентрация основного метаболита остается низкой.

Ожидается, что другие лекарственные препараты, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции, включая нестероидные противовоспалительные препараты, сульфонамиды и метотрексат, не известно.

Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялся. Леветирацетам в дозе 2000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику дигоксина и варфарина, протромбиновое время не изменялось. Одновременное применение дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не оказывало влияние на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.

Слабительные средства

Имеются единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном его приеме вместе с осмотическим слабительным средством макроголом.

В связи с этим макрогол не следует принимать за один час до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает ее скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.

Симптомы: сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита - 74%).

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказаться от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что эти симптомы не оказывают на них значимого влияния.

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя