Лопинавир+Ритонавир р-р д/внутр примен 60мл №5 80 мг/мл+20 мг/мл

share

На 1 мл:

Действующие вещества: лопинавир - 80,0 мг; ритонавир - 20,0 мг.

Вспомогательные вещества: этанол 95% - 356,3 мг; сорбитол некристаллизующийся 70% - 208,3 мг; пропиленгликоль - 152,7 мг; глицерол - 59,6 мг; повидон-К25 - 30,5 мг; ванилин - 12,7 мг; макрогола глицерилгидроксистеарат 40 - 10,2 мг; натрия сахаринат - 4,1 мг; ацесульфам - 4,1 мг; натрия хлорид - 3,6 мг; мяты перечной листьев масло -3,1 мг; натрия цитрата дигидрат - 2,0 мг; лимонная кислота - 1,1 мг; левоментол - 0,5 мг; вода очищенная - до 1 мл.

Всасывание

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и Сmах лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A.

Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии.

• Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

• Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме "раствор для приема внутрь").

• Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме "раствор для приема внутрь").

• Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, луразидон, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), амиодарон, кветиапин, одновременное применение с симепревиром в дозе 200 мг в сутки (в комбинации с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки).

• Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

• Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

• Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).

• Одновременное применение стандартной дозы препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином.

• Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

• Постнатальный возраст до 14 дней.

• Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель.

• Беременность (для препарата в лекарственной форме "раствор для приема внутрь").

• Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

• Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

• Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

• Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет).

Внутрь. Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Препарат Лопинавир-Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь можно применять с помощью зонда для искусственного кормления. Необходимо следовать инструкции по применению зонда. Препараты, содержащие этиловый спирт, не рекомендуется применять с зондами из полиуретана из-за возможной несовместимости.

Рекомендуется хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Вне холодильника можно хранить при температуре не выше 25 °С в течение 42 дней (6 недель) после чего остаток необходимо уничтожить. На флаконе рекомендуется отметить дату начала хранения вне холодильника.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять после истечения срока годности.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата Лопинавир + Ритонавир пациентам с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции печени. Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь, противопоказан при печеночной недостаточности.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и легкой или средней степенью тяжести нарушения функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В пострегистрационных исследованиях зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным исходом. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Пациенты с дисфункцией печени в анамнезе, включая хронические гепатиты, имеют повышенную вероятность нарушений со стороны печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. У данных пациентов должен проводиться мониторинг согласно стандартной практике. При наличии признаков ухудшения со стороны печени у таких пациентов, необходимо прерывание или прекращение антиретровирусной терапии.

Были зарегистрированы случаи повышения активностей трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно- следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях у пациентов с имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронический гепатит, следует провести необходимые лабораторные анализы до начала лечения лопинавиром/ритонавиром и тщательно контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Препарат Лопинавир+ Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь, противопоказан при поченочной недостаточности.

Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с поченочной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Поскольку лопинавир и ритонавир связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Этанол и пропиленгликоль

Раствор для приема внутрь лопинавир/ритонавир в качестве вспомогательных веществ содержит этанол (42,4% об./об.) и пропиленгликоль (15,3% масс./об.). В 1 мл препарата содержится 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля. Этанол конкурентно ингибирует метаболизм пропиленгликоля при совместном их применении, что может приводить к повышению концентрации пропиленгликоля. Необходимо уделять особое внимание расчету дозы препарата Лопинавир + Ритонавир, раствор для приема внутрь, для того чтобы снизить риск ошибки дозирования или передозировки.

Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, черепно-мозговой травмой, заболеваниями головного мозга, беременных женщин и детей.

Пациенты, получающие препарат, особенно с заболеваниями почек или со сниженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, азиатского происхождения), должны наблюдаться на предмет возможного развития побочных эффектов, связанных с пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактат-ацидоз, почечная недостаточность, гемолиз).

Чтобы избежать токсических эффектов этанола и пропиленгликоля у детей следует учитывать общее количество этих веществ, поступающих в организм при применении содержащих их лекарственных препаратов.

У детей, принимающих лопинавир/ритонавир в виде раствора для приема внутрь, необходим тщательный мониторинг таких реакций, как повышение осмолярности (с лактат-ацидозом или без него) и концентрации креатинина в плазме крови, поражение почек, угнетение ЦНС (включая помрачнение сознания, кому и апноэ), судороги, гипотония, сердечные аритмии, изменения на ЭКГ и гемолиз.

В стандартной дозе Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) содержится сорбитол, который может вызвать легкое слабительное действие.

Содержащийся в растворе для приема внутрь Лопинавир + Ритонавирглицерол (до 0,3 г в одной дозе) может в случае передозировки препарата вызывать головную боль и желудочно-кишечное расстройство.

Содержащиеся в растворе для приема внутрь Лопинавир + Ритонавир калия ацесульфам в случае передозировки препаратом может вызвать желудочно-кишечное расстройство. Наличие в составе препарата ацесульфама калия также следует учитывать пациентам, которым назначена диета с низким содержанием калия.

Недоношенные младенцы

Безопасная и эффективная доза препарата Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) у недоношенных младенцев не определена. Принимая во внимание потенциальные токсические эффекты этанола и пропиленгликоля, препарат Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) противопоказан у недоношенных младенцев в раннем послеродовом периоде из-за возможной токсичности (см. раздел "Противопоказания").

Недоношенные младенцы находятся в группе риска по возникновению побочных реакций, вызванных пропиленгликолем, вследствие сниженной способности к его метаболизму, приводящей к накоплению пропиленгликоля в организме.

В пострегистрационных исследованиях, преимущественно у недоношенных младенцев, получавших препарат Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь), были описаны угрожающие жизни случаи кардиотоксичности (включая полную атриовентрикулярную блокаду, брадикардию и кардиомиопатию), лактат-ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и случаи затруднения дыхания со смертельным исходом.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе пострегистрационных исследований у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У больных, получавших лопинавир/ритонавир, включая больных, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этой побочной реакции с лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения препаратом Лопинавир + Ритонавир.

Следует учитывать возможность развития панкреатита при появлении соответствующих клинических симптомов (тошнота, рвота, боли в животе) или отклонений в лабораторных показателях (например, повышение активности липазы или амилазы сыворотки крови). Пациенты, у которых появляются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы; при наличии клинических показаний следует временно прекратить терапию препаратом Лопинавир + Ритонавир и/или другими антиретровирусными препаратами.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных побочных реакций при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени при приеме лопинавира/ритонавира у больных с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов препарат Лопинавир + Ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (с корректировкой Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное стандартное отклонение QTcF по сравнению с плацебо составило 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день, соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией препаратом Лопинавир + Ритонавир не установлена.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с высокими исходными концентрациями липидов в крови и с историей нарушений липидного обмена. Должно быть назначено соответствующее лечение при нарушениях липидного обмена (для получения дополнительной информации о потенциальных взаимодействиях с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких возбудителей, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек и сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных детей профиль побочных эффектов был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей (до 18 лет) противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, луразидон, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и раздел "Противопоказания"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир. алфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином, применение препарата Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира, применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Одновременное применение с симепревиром в дозе 200 мг в сутки (в комбинации с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки), одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Были зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как ритонавир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона в ингаляционной, инъекционной или интраназальной форме, будесонида, триамцинолона в инъекционной форме, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Одновременное применение с телапревиром, ривароксабаном, препаратами для лечения подагры, рифампицином.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: (см. раздел "С осторожностью") верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, препараты для лечения эректильной дисфункции, а именно силденафил, тадалафил, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, бедаквилином, тразодоном.

Взаимодействие с бедаквилином

Совместное применение с бедаквилином с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может увеличить системное воздействие бедаквилина, что может привести к развитию побочных реакций, характерных для бедаквилина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "С осторожностью"),

Бедаквилин с лопинавиром/ритонавиром должен применяться с осторожностью, и только в случае если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций.

Взаимодействие с деламанидом

Совместное применение деламанида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (лопинавир/ритонавир) может незначительно увеличить воздействие метаболита деламанида. Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Противовирусное [ВИЧ] средство.

Комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения препаратом. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса.

В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III.

Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определённый как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру.

Мутации V82A, 154V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трёх/четырёхкратное повышение концентрации 50% ингибирования (IC50) в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕC50 диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром + ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир + ритонавир были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром + ритонавиром, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕC50 лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕC50 диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 98-кратного.

После 48 недель лечения лопинавиром + ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤ 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7, и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир + ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир + ритонавир.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром + ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования II Фазы по изучению препарата у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC50 лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрёстной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень часто ≥ 1/10 (> 10%); часто ≥ 1/100 и <1/10 (≥ 1 % и <10%); нечасто ≥ 1/1000 и <1/100 (≥ 0,1 % и < 1%).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвенная болезнь желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; частота неизвестна - желтуха.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение; нечасто - агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения психики: часто - тревожность; нечасто - необычные сновидения, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна - увеличение PR- интервала.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто - сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна - липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - повышение массы тела, лактат-ацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.

Описание отдельных побочных эффектов

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством Р450, например, будесонида.

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Метаболические показатели

Вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно - заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Пострегистрационный опыт применения

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или снижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы, брадиаритмии и реакций гиперчувствительности (характеризующиеся лихорадкой, сыпью и желтухой).

Беременность

Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказан к применению во время беременности.

Период грудного вскармливания

При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы "медленных" кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное) препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир + Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами Р450 изоформы CYP3A in vitro.

Совместное назначение препарата Лопинавир + Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные явления. Лопинавир + Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см. раздел "Противопоказания"), Исследования в естественных условиях выявили способность препарата Лопинавир + Ритонавир запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19) и путём глюкуронирования. Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и потенциально серьёзных нежелательных явлений, перечислены в разделе "Противопоказания".

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.

Диданозин

Рекомендуется принимать диданозин натощак; поэтому диданозин должен применяться за час до или спустя два часа после приема раствора Лопинавир + Ритонавир во время еды.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. У пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует проводить мониторинг побочных эффектов, включая нарушения функции почек, связанных с применением тенофовира.

Другие НИОТ

Сообщалось о случаях увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозита и рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных пациентов детского возраста показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином.

Предположительно, лекарственное взаимодействие невирапина и лопинавира/ритонавира у ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей (возможно снижение концентрации лопинавира). Клиническое значение данного фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Пациентам, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг два раза в день.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с невирапином противопоказано.

Эфавиренз

У больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33,3% с 400/100 мг два раза в день до 533/133 мг (6,5 мл) два раза в день на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза без эфавиренза.

У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом может потребоваться увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (6,5 мл) два раза в день.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг дважды в день при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92% по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг при приеме дважды в день без эфавиренза (см. раздел "Способ применения и дозы"),

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день как с эфавирензом, так и с невирапином противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме крови.

Рилпивирин

При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина в плазме крови, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Этравирин

При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно снижение концентрации этравирина в плазме крови, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира в плазме крови (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день в комбинации с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, схожей Сmах, увеличению Cmin относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел "Способ применения и дозы"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с ампренавиром противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Отмечались побочные эффекты со стороны органов ЖКТ и повышение концентрации триглицеридов в крови. Совместное применение противопоказано.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (применение индинавира в дозе 600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира приводит к снижению Сmах, увеличению Cmin и схожей AUC по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг). Возможна необходимость снижения дозы индинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с индинавиром не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (применение нелфинавира в дозе 1000 мг дважды в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира ведет к схожей AUC, схожей Сmах и увеличению Cmin по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира (см. раздел "Способ применения и дозы").

Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с нелфинавиром противопоказано.

Ритонавир

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира 800 мг дважды в день в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, Сmах и Cmin по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день). Возможна необходимость снижения дозы саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с саквинавиром изучен не был.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и Cmin лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ралтегравиром не наблюдалось влияния на AUC и Сmах ралтегравира, С12 снижалась на 30%. Не наблюдалось влияния на лопинавир. Коррекция дозы ралтегравира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром не требуется.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению AUC на 54%, Сmах на 53%, Cmin на 52% телапревира без изменения показателей лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Симепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с симепревиром приводит к повышению показателей симепревира: AUC: ↑ 7,2 раз, Сmах: ↑ 4,7 раз, Cmin: ↑ 14,4 раз. Совместное применение противопоказано.

Противовирусные препараты - ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства (бепридил, дронедарон, лидокаин и хинидин)

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов в плазме крови. Одновременное применение с дронедароном противопоказано. С остальными препаратами данной группы необходимо соблюдать осторожность и контролировать терапевтические концентрации, если возможно.

Дигоксин

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в плазме крови.

Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином. Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира у пациентов, принимающих дигоксин из-за сильного ингибирующего эффекта ритонавира на Р-гликопротеин и вызванного этим значительного увеличения концентрации дигоксина. У тех пациентов, которые начали прием дигоксина во время терапии лопинавиром/ритонавиром следует ожидать менее значительного увеличения концентрации дигоксина.

Лекарственные средства, удлиняющие интересы QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных реакций со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение их сывороточных концентраций при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к усилению побочных эффектов, обычно связанных с применением данных противоопухолевых препаратов.

Доза нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрацию варфарина в плазме крови при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC: ↑ 153% Сmах: ↑ 55%), что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Совместное применение не рекомендуется.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты индуцируют изофермент CYP3A4 и, таким образом, могут уменьшить концентрацию лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина.

При одновременном применении противосудорожных препаратов и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации данных препаратов в плазме крови.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов должны применяться с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Для пациентов, которые начинают или прекращают принимать препарат во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом, в течение первых 2 недель совместного приема или в течение 2 недель после отмены препарата для определения необходимости изменения дозы ламотриджина.

Для пациентов, которые уже принимают препарат и начинают принимать ламотриджин, не требуется коррекция дозы ламотриджина.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона в плазме крови. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и необходимо рассмотреть снижение дозы тразодона.

Антипсихотические средства

Кветиапин, блонансерин и пимозид

Так как лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.

Снотворные средства

Мидазолам для приема внутрь и триазолам

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.

Мидазолам для парентерального введения

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с мидазоламом для парентерального применения происходит увеличение AUC мидазолама в 4 раза. Следует соблюдать осторожностью при применении мидазолама парентерально в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированной седации должно быть назначено соответствующее лечение.

Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства

Цизаприд

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация цизаприда в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и цизаприда противопоказано.

Бета2-адреномиметики

Салметерол

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовую тахикардию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.

Альфа-1-адреноблокаторы

Алфузозин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.

Алкалоиды спорыньи

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация эрготамина, дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск токсического эффекта алкалоидов спорыньи включая вазоспазм и ишемию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применение кетоконазола и итраконазола в высоких дозах (более 200 мг/сут) совместно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов снижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови (AUC: ↑ 3 раза, Сmах: ↑ 1,8 раз).

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью противопоказано из-за риска развития побочных эффектов и/или угрожающих жизни реакций, вызванных колхицином таких как нервно-мышечная токсичность (в том числе рабдомиолиз).

Необходимо снизить дозу колхицина или временно прекратить прием колхицина пациентам с нормальной функцией почек и печени в случае необходимости назначения лопинавира/ритонавира. Перед применением колхицина следует внимательно изучить инструкцию по применению препарата.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.

У больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении лопинавира/ритонавира с кларитромицином у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Фузидиевая кислота

Так как лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация фузидиевой кислоты в плазме крови может увеличиваться.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидиевой кислотой противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных эффектов, связанных с применением фузидиевой кислоты, в частности острым некрозом скелетных мышц. При использовании фузидиевой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, где ее совместное применение с лопинавиром/ритонавиром неизбежно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов возникающих со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней Сmах и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное вещество и активного 25-О- дезацетил метаболита) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина.

В связи с возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать рифабутин-ассоциированные побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Рифампицин

Совместное применение лекарственного препарата Лопинавир + Ритонавир в стандартной дозе с рифампицином противопоказано, так как снижение концентрации лопинавира может привести к значительному снижению его терапевтического действия. Разрешается коррекция дозы препарата Лопинавир + Ритонавир 400 мг/400 мг (т.е. Лопинавир + Ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки в целях компенсации изофермента CYP 3А4-индуцирующего эффекта рифампицина. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В случае применения комбинации препарата Лопинавир + Ритонавир в скорректированной дозе 400 мг/400 мг 2 раза в сутки и рифампицина необходим тщательный мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы препарата Лопинавир + Ритонавир необходимо проводить только после начала применения рифампицина.

Бедаквилин

В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%. Бедаквилин должен применяться с осторожностью вместе с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций (см. раздел "Особые указания" и "С осторожностью").

Деламанид

Исследования по взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг два раза в сутки и лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентрации деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705.

Противопаразитарные средства

Возможно снижение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира. При совместном применении дексаметазона с лопинавиром/ритонавиром следует проводить мониторинг противовирусной активности.

Флутиказон, будесонид, триамцинолон

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона (в ингаляционной, инъекционной или интраназальной форме) может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон), альтернативные применению флутиказона, будесонида и инъекционной формы триамцинолона, особенно при длительном применении. В случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Дисульфирам/метронидазол

Раствор лопинавира/ритонавира для приема внутрь содержит этанол, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол. Одновременное применение противопоказано.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин)

Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. При совместном применении лопинавира/ритонавира с блокаторами медленных кальциевых каналов следует проводить клинический мониторинг.

Ингибиторы ФДЭ-5

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительного повышения их концентраций и развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Аванафил

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с аванафилом, как ожидается, приводит к значительному увеличению концентрации аванафила в сыворотке крови.

Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью, в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты. Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты.

Варденафил

Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные препараты на основе лекарственных растений

Пациентам, получающим лопинавир/ритонавир противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Метаболизм розувастатина менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Сmах и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно, что увеличивает риск развития серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза. Совместное применение лопинавира/ритонавира с аторвастатином противопоказано.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов в плазме крови (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Антигистаминные препараты

Астемизол и терфенадин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов астемизол и терфенадин противопоказано.

Метадон

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.

Имеются сообщения о случаях передозировки лопинавиром + ритонавиром в лекарственной форме раствор для приема внутрь. Сообщалось о следующих эффектах, возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия, лактат-ацидоз, острая почечная недостаточность.

Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42,4% (об./об.) этанола и 15,3% (масс./об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки, особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными функциями организма и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного препарата может быть полезно применение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Однако в случае передозировки препаратом Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Раствор для приема внутрь лопинавир/ритонавир содержит этанол (42,4 % об./об.).

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя