Теваграстим р-р д/в/в и п/к введ 0,8мл 60млн МЕ

share

Действующее вещество: филграстим 60 млн. МЕ/мл (соответствует 600 мкг/мл);

вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная 0,60 мг/мл, сорбитол 50,0 мг/мл, полисорбат 80 0,055 мг/мл, натрия гидроксид до pH 4,20, вода для инъекций до 1,00 мл.

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов.

Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка.

Период полувыведения - 3,5 часа, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг. Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению периода полувыведения.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации (Сmах) и показателя площади под кривой (AUC), и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

• Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);

• нейтропения и ее клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении;

• нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения ее продолжительности и клинических последствий;

• мобилизация периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК);

• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5 х 109/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;

• стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1,0 х 109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ- инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Применять строго по назначению врача.

Гирперчувствительность к препарату и его компонентам в анамнезе; тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; препарат не должен использоваться с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных, терминальная стадия хронической почечной недостаточности; период грудного вскармливания; новорожденный возраст (до 28 дней жизни).

С осторожностью:

При беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях, пациенты с серповидно-клеточной анемией, патологии костной ткани (в том числе, с остеопорозом), с вторичным острым миелолейкозом (ввиду ограниченности данных по безопасности и эффективности), при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы (см. "Указания по разведению") до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

При необходимости в/в введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30- минутная инфузия разведенного препарата.

Шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного использования.

Указания по разведению

Препарат Теваграстим разводят только 5% раствором декстрозы, нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Теваграстим менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Теваграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).

Готовый раствор препарата Теваграстим должен храниться при температуре от 2 до 8 °С не более суток.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг один раз в сутки ежедневно п/к или в/в в виде коротких инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы.

Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Теваграстим может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Теваграстим. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Теваграстим до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

Не рекомендуется отменять препарат Теваграстим преждевременно, до перехода количества нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если АЧН после надира достигло 1,0 х 109/л.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга

П/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы. Начальная доза 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг в/в капельно в течение 30 минут или 24 часов или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 часов. Первую дозу препарата Теваграстим следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней.

После максимального снижения количества нейтрофилов (надир) суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их числа. Если количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1,0x109/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Теваграстим уменьшают до 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг; затем, если АЧН превышает 1,0х109/л в течение трех дней подряд, препарат Теваграстим отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1,0 х 109/л, дозу препарата Теваграстим увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

В дозе 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Применение препарата Теваграстим необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии

В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда АЧН поднимается с менее 0,5х109/л до более 5,0х109/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

В дозе 10 мкг (1,0 млн. ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве не менее 4х106 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза 12 мкг (1,2 млн. МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг/сут, до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5x109/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого количества нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания количества нейтрофилов в диапазоне 1,5-10х109/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при применении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Теваграстим не должна превышать 24 мкг/кг/сут.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МЕ)/кг/сут, однократно, п/к до нормализации количества нейтрофилов (не менее 2х109/л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг в сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Теваграстим для поддержания количества нейтрофилов более 2,0х109/л.

Особые указания по дозированию

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Детский возраст: у детей с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекция дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Информация для пациента по технике проведения подкожных инъекций

Перед проведением инъекции необходимо пройти специальное обучение у лечащего врача или медицинской сестры. Если Вы не уверены, что сможете делать себе инъекции сами, или у Вас есть вопросы, обратитесь за помощью к лечащему врачу или медицинской сестре. Шприц, в котором находится раствор, оборудован дополнительным устройством безопасности иглы. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности.

Самостоятельное введение препарата

1. Достаньте из холодильника шприц, предварительно заполненный препаратом.

2. Проверьте дату истечения срока годности препарата на этикетке шприца. Не используйте его, если прошла дата последнего дня указанного месяца.

3. Проверьте внешний вид препарата. Это должна быть прозрачная и бесцветная жидкость. Не используйте этот лекарственный препарат, если Вы заметили наличие примесей.

4. Для более комфортного введения оставьте на 30 минут для достижения комнатной температуры или осторожно держите предварительно заполненный шприц в руке в течение нескольких минут. Не нагревайте препарат каким-либо другим способом (например, не нагревайте его в микроволновой печи или в горячей воде).

5. Не снимайте колпачок со шприца до того, как будете готовы выполнить инъекцию.

6. Тщательно вымойте руки.

Найдите удобное, хорошо освещенное место и разместите все необходимые для инъекции предметы (шприц, предварительно заполненный препаратом, спиртовые салфетки и защищенный от проколов контейнер) таким образом, чтобы они находились в легкой доступности.

1. Возьмите шприц и осторожно снимите колпачок с иглы, не откручивая. Потяните прямо, как показано на рисунках 1 и 2.

2. Вы можете заметить небольшой пузырек воздуха в шприце. При наличии пузырьков воздуха осторожно постучите пальцами по шприцу до тех пор, пока пузырьки воздуха не поднимутся к верхней части шприца. Направляя шприц вверх, удалите весь воздух из шприца путем выталкивания поршня вверх.

3. На цилиндре шприца имеется шкала. Выталкивайте поршень вверх до отметки (мл) на шприце, которая соответствует дозе препарата, назначенной Вашим лечащим врачом.

4. Проверьте все еще раз, чтобы убедиться, что в шприце находится правильная доза препарата.

5. После этого Вы можете использовать шприц, готовый к применению

6. Продезинфицируйте место инъекции с использованием спиртовой салфетки и зажмите кожу большим и указательным пальцами, не сдавливая ее (см. рисунок 3).

7. Полностью введите иглу в кожу, как Вам показывали Ваша медицинская сестра или лечащий врач (см. рисунок 4).

8. Слегка потяните за поршень, чтобы убедиться, что кровеносный сосуд не проколот. Если Вы видите кровь в шприце, выньте иглу и повторно введите ее в другое место.

9. Вводите жидкость медленно и постепенно, все время удерживая кожу зажатой.

10. Введите только ту дозу, которую назначил Вам Ваш лечащий врач.

11. После введения жидкости выньте иглу и отпустите кожу. Выньте шприц из места инъекции, удерживая палец на поршне (см. рисунок 5). Направьте иглу в сторону от себя и от других людей и активируйте предохранительное устройство, сильно нажав на поршень (см. рисунок 6). Вы услышите "щелчок", который подтверждает активацию предохранительного устройства. Игла будет закрыта защитной оболочкой, поэтому Вы не сможете уколоться.

12. Используйте каждый шприц только для одной инъекции. Не используйте препарат, который остается в шприце.

Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

2,5 года. Не применять по истечении срока годности.

Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Гломерулонефрит

Имеются сообщения о развитии гломерулонефрита у пациентов, получающих филграстим, ленограстим или пегфилграстим. Как правило, случаи гломерулонефрита разрешаются после уменьшения дозы или отмены филграстима, ленограстима или пегфилграстима. Рекомендуется проведение мониторинга показателей анализа мочи.

Имеются сообщения о развитии аортита после введения Г-КСФ. Симптомы могут включать лихорадку, боль в животе, недомогание, боль в спине и сопровождаться повышением уровня маркеров воспаления (например, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался с помощью компьютерной томографии и купировался после отмены Г-КСФ.

Меры предосторожности для пациентов с острым миелоидным лейкозом

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Теваграстим у пациентов с вторичным миелоцитарным лейкозом (ОМЛ), поскольку ограничены данные по безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность препарата Теваграстим, впервые применяемого у пациентов с ОМЛ в возрасте до 55 лет без цитогенетических аномалий [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.

Другие меры предосторожности

Пациентам с остеопорозом, развившимся вследствие заболевания костной ткани, при длительном (более 6 месяцев) применении препарата Теваграстим рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Имеются редкие сообщения о нежелательных побочных реакциях со стороны органов дыхания при применении Г-КСФ, в частности интерстициальной пневмонии. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышки на фоне инфильтратов в легких, выявленных при рентгенологическом исследовании, и признаков ухудшения функции легких может быть первыми признаками РДСВ. В случае развития РДСВ применение препарата Теваграстим прекращают и проводят соответствующую терапию.

Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ, который сопровождается снижением АД, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрацией. Следует контролировать состояние пациентов, у которых развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, проводить симптоматическое лечение и реанимационные мероприятия, если это необходимо.

Меры предосторожности для пациентов с онкологическими заболеваниями

Лейкоцитоз

У небольшого числа пациентов (менее 5%), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0,3 млн. МЕ)/кг в сутки, наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов 100х109/л и более).

Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом лейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50х109/л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток препарат необходимо отменить, когда количество лейкоцитов превысит 70х109/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией

Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии.

Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

При применении филграстима для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелобластической химиотерапией.

Другие меры предосторожности

Действие филграстима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.

Имеются сообщения о случаях реакции "трансплантат против хозяина" и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию Г-КСФ человека. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Меры предосторожности для пациентов, проходящих мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация

Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Степень различия результатов лабораторного определения количества СD34+-клеток означает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2,0х106 СD34+-клеток/кг) или повышение скорости нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам- предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов.

Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина и кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения высокодозной химиотерапии. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества ПСКК

Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Теваграстим, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа количества СD34+-клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому необходимо с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях. Существует сложная, но устойчивая статистическая зависимость между количеством введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью восстановления количества тромбоцитов после применения высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2 х 106 СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество СD34+-клеток, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, если количество клеток меньше указанного значения, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Меры предосторожности для здоровых доноров при мобилизации ПСКК

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области.

Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата при применении у здоровых доноров и может проводиться исключительно только с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может проводиться только у доноров, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток. Особое внимание должно быть уделено гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50х109/л) отмечался у 41% пациентов. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50х109/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов менее 100х109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75х109/л, при применении антикоагулянтов или имеются нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Теваграстим, если количество лейкоцитов более 70х109/л.

У здоровых доноров, которые получают Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации. Наблюдение за безопасностью применения препарата Теваграстим у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития миелоидного злокачественного клона у доноров.

Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Теваграстим в отдаленном периоде.

Имеются сведения о частных, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также об очень редких случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов после введения Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки закончились летальным исходом. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом обследовании (пальпация) и ультразвуковом исследовании). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и пациентов при появлении у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части левого плеча.

В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния Г-КСФ на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие этих симптомов следует рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость проведения соответствующего лечения.

Меры предосторожности для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима

При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.

Меры предосторожности для пациентов с ТХН

Количество клеток крови

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. Если у пациента развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов в течение длительного времени менее 100 х 109/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении его дозы.

Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток- предшественников.

Развитие острого лейкоза или МДС

Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала терапии следует провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологию костного мозга и кариотип.

Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС и лейкоз. Эти результаты были получены только при наблюдении за пациентами с врожденной нейтропенией (синдромом Костмана). МДС и лейкоз - наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с лечением филграстимом не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска от продолжения терапии препаратом Теваграстим. Прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Теваграстим развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно через 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

При длительном (более 5 лет) применении филграстима были обнаружены цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз у 9,1% пациентов с ТХН. Связь с применением филграстима не установлена.

Другие меры предосторожности

Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

У небольшого числа пациентов наблюдалась гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Количество клеток крови

Необходимо строго контролировать АКН, особенно в течение первых недель терапии препаратом Теваграстим. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе препарата Теваграстим. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АКН. Впоследствии АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Теваграстим в дозе 30 млн. МЕ/сут (300 мкг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АКН. С целью определения минимального АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Теваграстим.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов (МСЛП)

Монотерапия препаратом Теваграстим не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения МСЛП. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких МСЛП в сочетании с терапией препаратом Теваграстим, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль с использованием развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований

Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга, воспалительного поражения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Теваграстим для лечения нейтропении необходимо применение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения препарата Теваграстим при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Меры предосторожности для пациентов с серповидно-клеточной анемией

У пациентов с серповидно-клеточной анемией отмечены случаи развития гемолитического криза (увеличение числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидно-клеточной болезнью следует применять препарат Теваграстим только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск при применении препарата Теваграстим.

Влияние вспомогательных веществ

Содержащийся в препарате Теваграстим сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Теваграстим у таких пациентов следует с осторожностью.

Лейкопоэза стимулятор.

Филграстим - рекомбинантный гемопоэтический фактор роста, близкий к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору (Г-КСФ), представляет собой высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий Г-КСФ - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие филграстим и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии.

Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Побочные эффекты распределены в соответствии с классификацией по частоте встречаемости: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/100); очень редко (< 1/10000); неизвестная частота (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима в рекомендуемой дозе, были легкие или умеренные костно-мышечные боли (у 10% пациентов) и сильные костно-мышечные боли (у 3% пациентов). Костно-мышечные боли обычно устранялись с помощью стандартного лечения анальгетиками. Менее частыми нежелательными эффектами были нарушения мочеиспускания (преимущественно дизурия легкой и средней степени тяжести).

Филграстим не увеличивал частоту нежелательных реакций, связанных с цитотоксической химиотерапией. Нежелательные эффекты с одинаковой частотой наблюдались у пациентов при применении филграстима/химиотерапии и плацебо/химиотерапии, включая тошноту и рвоту, алопецию, диарею, усталость, отсутствие аппетита, воспаление слизистых оболочек (мукозит), головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в груди, общую слабость, боль в горле, запор и неспецифическую боль.

Обратимое, дозозависимое и обычно легкое или умеренное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации мочевой кислоты и активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови наблюдалось при применении филграстима в рекомендуемых дозах приблизительно у 50%, 35%, 25% и 10% пациентов соответственно.

Изредка наблюдалось транзиторное снижение артериального давления (АД), не требующее терапевтического вмешательства.

Сообщалось о реакции "трансплантат против хозяина" и смерти пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Иногда у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали нарушения со стороны сосудов, в том числе веноокклюзионную болезнь и нарушения, связанные с водным обменом в организме. Причинно-следственная связь с применением филграстима в этих случаях не установлена.

Очень редкие случаи кожного васкулита были зарегистрированы у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих филграстим, не установлен.

Имеются редкие сообщения о развитии синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). Поскольку значительная часть этих пациентов страдала от лейкемии, которая, как известно, ассоциируется с синдромом Свита, причинно-следственная связь с филграстимом не установлена.

В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.

Сообщалось о развитии псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Были зарегистрированы редкие нежелательные эффекты со стороны легких, включая интерстициальную пневмонию, отек легких и легочные инфильтраты, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), в том числе с летальным исходом.

Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, в том числе анафилаксия, кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, одышка, снижение АД, развивающихся при введении первой дозы или последующем применении филграстима. Таких реакций было больше после внутривенного применения. В некоторых случаях симптомы рецидивировали после повторного применения филграстима, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Применение филграстима следует прекратить пациентам, у которых развились тяжелые аллергические реакции.

Единичные случаи серповидно-клеточных кризов были зарегистрированы у пациентов с серповидно-клеточной анемией.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышение активности ЛДГ, ЩФ, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто - синдром повышенной проницаемости капилляров; редко - сосудистые нарушения, ангиопатия, аортит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в горле; очень редко - инфильтраты в легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - запор, диарея, анорексия, мукозит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, кожная сыпь; очень редко - синдром Свита, кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в груди, костно-мышечная боль; очень редко - обострение ревматоидного артрита.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение мочеиспускания.

Прочие: часто - утомляемость, общая слабость; нечасто - неспецифическая боль.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК

Очень часто наблюдались транзиторные слабые или умеренные костно-мышечные боли. Лейкоцитоз (более 50 х 109/л) наблюдался у 41% здоровых доноров и транзиторная тромбоцитопения (менее 100х109/л) после применения филграстима и лейкофореза наблюдалась у 35% здоровых доноров. Транзиторное незначительное повышение активности ЩФ, ЛДГ, аспартатаминотрансферазы (ACT) и концентрации мочевой кислоты в плазме крови были зарегистрированы у здоровых доноров, получающих филграстим (без клинических последствий).

Имеются редкие сообщения об обострении артрита.

Изредка сообщалось о симптомах, указывающих на тяжелые аллергические реакции.

Головная боль, как полагают, связанная с применением филграстима, была зарегистрирована у здоровых доноров при мобилизации ПСКК в исследованиях.

Частые, в основном бессимптомные, случаи спленомегалии и очень редкие случаи разрыва селезенки были зарегистрированы у здоровых доноров и пациентов после введения Г-КСФ.

У здоровых доноров нежелательные явления со стороны органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия) наблюдались очень редко при применении филграстима в пострегистрационный период.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Они, как правило, наблюдались у пациентов с прогрессирующим злокачественным заболеванием, сепсисом, принимающих одновременно несколько препаратов для химиотерапии или проходящих аферез. Синдром повышенной проницаемости капилляров может угрожать жизни, если лечение затягивается. Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) этот синдром наблюдался у здоровых доноров при мобилизации ПСКК после введения Г-КСФ.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкоцитоз, тромбоцитопения; нечасто - нарушения со стороны селезенки.

Со стороны иммунной системы: нечасто - тяжелые аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение активности ЩФ, ЛДГ; нечасто - повышение активности ACT.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто - синдром повышенной проницаемости капилляров, редко - аортит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечные боли; нечасто - обострение ревматоидного артрита.

Пациенты с ТХН

Частота нежелательных эффектов, связанных с применением филграстима у пациентов с ТХН, имеет тенденцию к снижению с течением времени.

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима, были боли в костях и мышцах. Также наблюдались увеличение селезенки, прогрессирующее в некоторых случаях, и тромбоцитопения.

Головная боль и диарея обычно наблюдались вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10% пациентов.

Также сообщалось об анемии и носовых кровотечениях.

Наблюдалось транзиторное увеличение концентрации мочевой кислоты, активности ЛДГ, ЩФ в плазме крови без клинических последствий.

Также наблюдалось транзиторное умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Нежелательные эффекты, возможно связанные с применением филграстима, и, как правило, наблюдавшиеся у менее чем 2% пациентов с ТХН, были реакции в месте инъекции, головная боль, увеличение печени, боль в суставах, алопеция, остеопороз и кожная сыпь.

Во время длительного применения филграстима сообщалось о развитии кожного васкулита у 2% пациентов с ТХН, а также об очень редких случаях протеинурии/гематурии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, спленомегалия; часто - тромбоцитопения; нечасто - нарушения со стороны селезенки.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение концентрации глюкозы в крови, повышение ЩФ, ЛДГ, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожная сыпь, кожный васкулит, боль в месте инъекции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в костях и мышцах; часто - остеопороз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия, протеинурия.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Постоянно наблюдались слабые и умеренные костно-мышечные боли и миалгия, связанные с применением филграстима. Частота возникновения болей сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Увеличение селезенки, связанное с применением филграстима, наблюдалось менее чем у 3% пациентов. Во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась спленомегалия легкой и средней тяжести с благоприятным клиническим течением; не было ни одного случая гиперспленизма и спленэктомии.

Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также присутствует в разной степени выраженности у большинства пациентов, больных СПИДом. В этих случаях связь спленомегалии с применением филграстима остается неясной.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нарушение со стороны селезенки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль.

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение его через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять препарат в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены.

В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Филграстим фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Не отмечено влияние филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя