Фрагмин в Печорах

Описание

Действующие вещества

Форма выпуска

Фасуется по одноразовым шприцам, объем которых зависит от дозировки:

• 10 000 МЕ (анти-Ха)/0.4 мл;
• 12 500 МЕ (анти-Ха)/0.5 мл;
• 15 000 МЕ (анти-Ха)/0.6 мл;
• 18 000 МЕ (анти-Ха)/0.72 мл;
• 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл;
• 5000 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл;
• 7500 МЕ (анти-Ха)/0.3 мл; 

Количество шприцов в блистере — 5–10 шт. В одной картонной коробке по два блистера. Также есть фасовка в ампулы (флаконы).

Состав

Фармакологический эффект

Фрагмин (Fragmin) является низкомолекулярным гепарином и по принятой классификации относится к антикоагулянтам прямого действия. Получают его из слизистой кишечника свиньи с помощью контролируемой деполимеризации с азотистой кислотой и последующей очистке ионообменной хроматографией. Действующее вещество представляет собой полисахаридные сульфатированные цепочки, 90% которых имеют молекулярную массу 2000–9000 дальтон, средняя же масса 5000 дальтон. Степень сульфатирования — 2–2,5 на дисахарид.

Действующее вещество ингибирует фактор Xa и активность тромбина, тем самым дает противосвертывающий эффект. Влияние на сроки свертывания крови оказывает незначительное. Препарат обладает менее выраженным воздействием на адгезию тромбоцитов, в сравнении с гепарином, поэтому меньше влияет на первичный гемостаз.   

Фармакокинетика

Изменение дозировки раствора не влияет на фармакокинетические показатели дальтепарина натрия.

При подкожном введении биодоступность действующего вещества составляет примерно 90%. 

Период полувыведения (Т1/2) зависит от способа введения — для внутривенного 2 часа, для подкожного — 3–5 часов. Действующее вещество удаляется в большей степени через почки. При этом биологическая активность ферментов в моче изучена плохо, в ней определяется меньше 5% анти-Xa активности. После однократного внутривенного введения препарата в виде болюса с дозировкой 30 и 120 МЕ (анти-Xa)/кг клиренс анти-Ха активности дальтепарина из плазмы составляет, в среднем, 24.6±5.4 и 15.6±2.4 мл/ч/кг соответственно, а T1/2 — 1.47±0.3 и 2.5±0.3 ч.

У больных уремией период полувыведения увеличивается. 

У людей, из-за ХПН получающих гемодиализ, при однократном в/в введении раствора в дозировке 5000 МЕ период полувыведения, определяющийся по анти-Ха активности, через 3–5 часов составил 5.7±2 ч и оказался выше, чем у здоровых участников исследования. Поэтому у таких больных ожидается более высокая кумуляция действующего вещества. 

Показания

Согласно действующей инструкции по применению Фрагмина показаниями являются:

• острый тромбоз глубоких вен;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• нестабильная стенокардия;
• инфаркт миокарда без патологического зубца Q по результатам ЭКГ;
• профилактика тромбоэмболии у пациентов с острыми заболеваниями вен и ограниченной подвижностью (включая из-за вынужденного постельного режима);
• предупреждение образования тромбов при операции;
• для регулирования свертываемости крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у людей с острой или хронической почечной недостаточностью;

Назначают Фрагмин и онкобольным при длительном (более 6 мес.) лечении для предупреждения рецидива венозных тромбозов и легочной тромбоэмболии.

Противопоказания

Препарат противопоказан при следующих заболеваниях и состояниях:

• спровоцированная гепарином иммунная тромбоцитопения в анамнезе или при подозрении на нее;
• клинически значимое кровотечение (внутричерепное, в органах ЖКТ при язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки);
• изменения в системе свертываемости крови;
• перенесенные в недавнем прошлом операции на органах зрения, слуха, в ЦНС или травмы этих органов;
• септический эндокардит;
• непереносимость к любому компоненту лекарственного средства;
• высокая чувствительность к гепарину или низкомолекулярным гепаринам.

Из-за высокого риска открытия кровотечений запрещено назначать далтепарин натрия в высоких дозировках людям, которым нужна спинальная, эпидуральная анестезии или любые манипуляции, сопровождающиеся люмбальной пункцией.

Пациентам в раннем послеоперационном периоде препарат в высоких дозировках (например, для лечения нестабильной стенокардии или острого тромбоза глубоких вен) назначают с осторожностью. Аналогично применяют Фрагмин и для больных, имеющих высокий риск кровотечений, в т.ч. из-за:

• тромбоцитопении;
• печеночной или почечной недостаточности;
• изменения функции тромбоцитов;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• диабетической или гипертонической ретинопатий.  

Меры предосторожности

У людей, получающих лечение антикоагулянтами или которым планируется начать терапию низкомолекулярными гепаринами, есть риск развития эпидуральной или спинальной гематомы во время нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции. В дальнейшем это состояние может вызвать длительный или постоянный паралич.

Риск таких осложнений увеличивается:

• при использовании постоянных эпидуральных катетеров;
• при одновременном приеме препаратов, воздействующих на гомеостаз (включая НПВП и ингибиторы функций тромбоцитов);
• при травмах
• при повторных люмбальных или эпидуральных пункциях. 

В этих случаях больные должны находиться под постоянным наблюдением. При обнаружении неврологических нарушений показана декомпрессия спинного мозга. Устанавливать или извлекать спинальный (эпидуральный) катетер нужно через 10–12 часов после последнего введения Фрагмина. Если пациенту вводить далтепарин натрия в высоких дозах (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), подобные манипуляции возможны не ранее, чем через 24 часа.

Нет клинических данных о последствиях применения препарата при ТЭЛА, если у больного также были выявлены артериальная гипотензия, нарушение кровообращения или шок. 

До начала приема препарата и во время курса рекомендуется лабораторный контроль количества тромбоцитов. Больным, у которых во время терапии Фрагмином выявляется стремительное развитие тромбоцитопении или если она с числом тромбоцитов менее 100 000/мкл, рекомендуется проведение теста in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. При положительном или сомнительном результате, а также при невозможности проведения этого теста, прием препарата прекращают.

При увеличении дозировки далтепарина натрия для удлинения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) может вызвать возникновение кровотечения. Удлинение АЧТВ нужно рассматривать как симптом передозировки препаратом.

Противосвертывающая активность Фрагмина устанавливается определением анти-Ха-активности хромогенным методом. Использовать в этом случае тесты для выявления АЧТВ нецелесообразно — они нечувствительны к активности действующего вещества лекарства. Проверять противосвертывающую активность нужно при лечении больных особых групп:

• с ожирением или низкой массой тела;
• имеющих высокий риск кровотечений или рецидива тромбоэмболии;
• с установленной почечной недостаточностью;
• беременных женщин;
• детей.     

Из-за высокого риска системного кровотечения нужно быть внимательным к пациентам в раннем послеоперационном периоде — проводить для них регулярное физикальное обследование, исследовать раневое отделяемое, определять уровень анти-Ха активности и гемоглобина. Кровь для исследования активности препарата берут во время максимальной концентрации действующего вещества. 

Фрамин способен подавлять надпочечниковую выработку альдостерона и вызывать гиперкалиемию. В группе риска пациенты со следующими заболеваниями и состояниями:

• хроническая почечная недостаточность;
• сахарный диабет II типа;
• метаболический ацидоз;
• повышение уровня калия в крови;
• прием калийсберегающих лекарственных средств.

Этим людям необходим контроль уровня калия при приеме препарата Фрагмин.

Применение при беременности и кормлении грудью

В ходе клинических исследований отрицательного воздействия на течение беременности, здоровье плода и ребенка не обнаружено. Риск негативного воздействия на плод из-за лечения Фрагмином оценивается как низкий, но полностью исключать возможность негативного воздействия нельзя. Поэтому во время беременности далтепарин натрия может быть назначен только если угроза жизни матери выше риска негативного влияния препарата на развитие плода. Тестирование противосвертывающей активности препарата в этом случае обязательно.

Тератогенное или фетотоксическое действие Фрагмина в ходе экспериментов не обнаружено. Данных о том, выделяется ли это вещество вместе с грудным молоком, нет.

Побочные действия

Примерно у 1% людей возникают побочные эффекты, связанные с приемом Фрагмина. Со стороны кровеносной системы это:

• образование гематомы в месте введения иглы;
• неиммунная тромбоцитопения обратимого характера;
• иногда иммунная тромбоцитопения с тромботическими осложнениями или без них;
• кровотечения, в том числе внутричерепное и перитонеальное (фиксировались летальные исходы);
• спинальная или эпидуральная гематомы.

Пищеварительная система может реагировать на лечение препаратом увеличением активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ). 

Возможны местные реакции — болезненные ощущения в области укола. В редких случаях отмечался некроз кожи в зоне инъекции.

Не исключается риск аллергических и анафилактических реакций на введение препарата.

Передозировка

Признаком передозировки препаратом будут разные геморрагические осложнения. Наиболее вероятные кровотечения:

• на слизистых оболочках и кожи;
• в области органов ЖКТ
• в зоне урогенитального тракта.

Понижение артериального давления и гематокрита на фоне лечения препаратом могут указывать на внутренние кровотечения.

При обнаружении симптомов передозировки курс Фрагмина прекращают. Обязательно оценивается тяжесть кровотечения.

Для устранения антикоагулянтного действия препарата допустимо вводить протамина сульфат. При расчете дозировки нужно учитывать, что 1 мг этого препарата частично нейтрализует действие 100 ME(анти-Ха) далтепарина натрия. При этом 25–50% анти-Ха активности действующего вещества Фрагмина все-таки сохраняется, даже на фоне полной нейтрализации индуцированного увеличения времени свертывания крови.

Взаимодействие с другими препаратами

Антикоагулянтное действие Фрагмина усиливается при одновременном применении препаратов, влияющих на гомеостаз. К ним относятся НПВС,ингибиторы тромбоцитов, тромболитики и другие антикоагулянты. 

Действие дальтепарина натрия могут ослабить следующие препараты:

• антигистаминные;
• аскорбиновая кислота;
• тетрациклины;
• сердечные гликозиды.

Фрагмин сочетается с изотоническими растворами декстрозы (50 мг/мл) и натрия хлорида (9 мг/мл) при внутривенном введении препаратов.

Особые указания

Категорически запрещено внутримышечное введение препарата.

Если нужно заменить Фрагмин другими низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами, то нужно учитывать, что их единицы не равноценны. Поэтому при подборе нового препарата придется рассчитывать и новую дозировку. 

Гепарин при длительном использовании повышает риск развития у больных остеопороза. У Фрагмина аналогичного действия отмечено не было, но исключать вероятность остеопороза на фоне лечения этим средством нельзя. 

Безопасность и эффективность препарата в предупреждении тромбоза у лиц с искусственными клапанами сердца не подтверждена. Поэтому использовать его для этих целей категорически не рекомендуется. 

При тяжелых нарушениях функций печени необходимо снижать дозировку препарата, а также мониторить уровень анти-Ха активности. Подобные меры нужно предпринимать и при лечении пациентов на гемодиализе. 

Если у больного с инфарктом миокарда отмечается подъем сегмента ST и есть показания к тромботическому лечению, в отмене Фрагмина нет необходимости.  

Особого внимания требуют пожилые пациенты в возрасте старше 80 лет. У них при введении дальтепарина натрия в терапевтических дозах увеличивается риск кровотечений. Поэтому препарат применяют под врачебным контролем.

Влияние Фрагмина на способность работать с механизмами и управлять транспортными средствами не проверялась. Поэтому пациентам на период лечения нужно соблюдать осторожность.   

Отпуск по рецепту

Способ применения

Внутримышечное введение раствора запрещено!

В терапии острого тромбоза и ТЭЛА

Препарат вводится подкожно. Можно одновременно начинать лечение непрямыми антикоагулянтами и проводить его до достижения протромбиновым индексом терапевтического уровня. Амбулаторное лечение допустимо проводить в таких же дозировках, как и при нахождении пациента в стационаре.

При однократном введении раствора раз в сутки дозировка составляет 200 МЕ/кг массы тела. При двукратном введении в сутки дозировка составляет 100 МЕ/кг массы тела. Противосвертывающую активность можно не контролировать, за исключением пациентов особых групп (см. «Меры предосторожности»). Концентрация препарата в плазме крови должна быть в пределах рекомендуемых значений (0.5-1 МЕ анти-Ха/мл).

Для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации.

Раствор вводится внутривенно.

Людям с ХПН или не имеющим риска кровотечения дозировка корректируется незначительно, необходимости в контроле уровня анти-Ха чаще всего нет. При лечении в рекомендуемых дозировках уровень активности анти-Ха обычно составляет 0,5–1 МЕ/мл. Дозировка зависит от продолжительности гемодиализа или гемофильтрации:

• если не более 4 часов — внутривенно струйно по 30–40 МЕ/кг массы тела, затем внутривенно капельно со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч, либо однократно струйно в дозе 5000 МЕ;
• если более 4 часов — внутривенно струйно в дозировке 30–40 МЕ/кг, затем внутривенно капельно со скоростью 10–15 МЕ/кг/ч.

Пациентам с высоким риском кровотечения или при острой почечной недостаточности раствор вводят в/в струйно (5–10 МЕ/кг), затем внутривенно капельно со скоростью 4–5 МЕ/кг/ч.

При экстренном гемодиализе из-за острой почечной недостаточности диапазон дозировки меньше, чем у больных на хроническом диализе. Нужен мониторинг уровня активности анти-Ха в плазме, максимальное его значение находится в пределах 0,2–0,4 МЕ/мл.

Для профилактики образования тромбов при хирургическом лечении 

Препарат вводится подкожно. В большинстве случаев проверка противосвертывающей активности не нужна. Уровень Cmax в плазме составляют от 0.1 до 0.4 МЕ анти-Ха/мл, если придерживаться рекомендуемой дозировки. 

При операциях у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Фрагмин 2500 МЕ вводится подкожно за 2 часа до хирургического вмешательства. После операции по 2500 МЕ в сутки по утрам до окончания постельного режима (на 5–7 дней).

Людям с факторами риска тромбоэмболических осложнений (в том числе при онкологии).

Фрагмин 5000 МЕ назначают подкожно накануне хирургического лечения, затем по 5000 МЕ по вечерам в течение всего периода постельного режима (5–7 дней). Если начинают курс в день операции, вводят подкожно 2500 МЕ за 2 часа до вмешательства и 2500 МЕ через 8–12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после его завершения. Со следующего дня раствор вводят подкожно по утрам в дозировке 5000 МЕ.

Аналогичные дозировка и принципы курса при проведении ортопедических операций, в том числе при протезировании тазобедренного сустава. Вводить препарат можно в течение 5 недель после хирургического лечения. 

При профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с заболеваниями в острой форме и постельным режимом.

Раствор вводят подкожно раз в сутки в дозировке 5000 МЕ. Продолжительность курса 12–14 дней или дольше у людей с ограниченной подвижностью. Проверка противосвертывающей активности чаще всего не нужна.

При нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Фрагмин назначают подкожно каждые 12 часов в дозировке 120 МЕ/кг массы тела. Максимально допустимая доза 10 000 МЕ/12 часов. Одновременно с Фрагмином можно вводить ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–325 мг/сут. Длительность лечения до достижения стабильного клинического состояния, обычно от 6 дней. Далее лечение Фрагмином длительное, до реваскуляризации, но не более 45 дней. 

Контроль противосвертывающей активности чаще всего не нужен, за исключением больных из группы риска. Рекомендованная Cmax лекарства в плазме должна составлять 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл. 

Доза зависит от пола и веса пациента:

• женщинам с весом до 80 кг и мужчинам с весом до 70 кг — подкожно по 5000 МЕ каждые 12 часов;
• женщинам и мужчинам с большим весом — подкожно по 7500 МЕ каждые 12 часов.

Для профилактики рецидивов венозных тромбозов при длительном лечении людей с онкологическими болезнями.

При лечении 1 месяц — подкожно по 200 МЕ/кг раз в сутки. Максимальная суточная дозировка 18 000 МЕ.

При терапии 2–6 месяцев — подкожно по 150 МЕ/кг раз в сутки. Доза препарата для лечения такой длительности зависит от массы тела и указана в таблице ниже. 

Если на фоне химиотерапия развилась тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 50 000/мкл, курс приостанавливают до достижения числа тромбоцитов свыше 50 000/мкл. При числе тромбоцитов в пределах 50–100 тыс/мкл дозировку нужно снизить на 17–33% от изначальной. Точное значение зависит от веса больного и указано в таблице ниже.

Полную дозу Фрагмина назначают при достижении количества тромбоцитов до значения, равного или превышающего 100 000/мкл.

При тяжелой почечной недостаточности, протекающей с увеличением уровня креатинина в 3 раза выше ВГН, дозировку препарата подбирают так, чтобы терапевтический уровень анти-Ха был на уровне 1 МЕ/мл или в диапазоне 0,5–1,5 МЕ/мл. Определять его нужно через 4–6 ч после введения раствора. Если окажется, что уровень анти-Ха ниже или выше рекомендуемого диапазона, дозировку препарата соответственно увеличивают или уменьшают. Второй мониторинг анти-Ха делают после введения 3–4 скорректированных доз. Так подбирают дозировку до достижения нужного диапазона анти-Ха.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя