Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.
У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч c момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).
AUC(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа c AUC(0-24ч) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Распределение
После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.
Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30%.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (< 1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (< 6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглинтином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.
В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (> 99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник.
Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т1/2) составляет приблизительно 21 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени увеличивалась приблизительно в 1,7 раз но сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.
Другие группы пациентов
Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").
Фармакокинетика у детей и подростков до 18 лет не исследовалась (см. раздел "Способ применения и дозы").
Метформин
Всасывание
ТСmах после перорального приема метформина составляет около 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина составляет от 50 до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.
Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.
При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме равновесные плазменные концентрации (обычно < 1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.
Распределение
Связь с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) в крови ниже Сmах в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм
Метаболитов у человека не обнаружено.
Выведение
Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т1/2 составляет около 6,5 ч.
При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивается Т1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:
Монотерапия
У пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов.
Комбинированная терапия
В комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии.
В комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к алоглиптину, или метформину, или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
почечная недостаточность средней или тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин);
острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
дегидратация (повторная рвота, диарея);
лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания);
клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания");
беременность и период грудного вскармливания;
возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел "Особые указания").
С осторожностью:
У пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза (см. раздел "Особые указания");
применение препарата Випдомет® 850 в комбинации с пиоглитазоном (см. раздел "Особые указания");
у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Способ применения и дозы
Препарат принимают внутрь.
Препарат Випдомет® 850 следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно- кишечного тракта. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.
В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет® 850, он должен принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет® 850 одновременно, в данном случае прием дозы следует пропустить.
Доза препарата Випдомет® 850 должна подбираться индивидуально.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином: рекомендуемая доза препарата Випдомет® 850 составляет 1 таблетка 12,5 мг + 850 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1700 мг метформина в сутки.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе: препарат Випдомет® 850 назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет® 850 составляет 1 таблетка 12,5 мг + 850 мг 2 раза в сутки в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1700 мг метформина в сутки. При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.
В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином - алоглиптин, метформин и инсулин): суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет® 850 должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Так как препарат Випдомет® 850 принимается 2 раза в сутки, суточная доза алоглиптина, принимаемая ранее в виде монопрепарата алоглиптина (25 мг) должна быть разделена на 2 приема, при этом доза метформина должна оставаться без изменений.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина: доза препарата Випдомет® 850 должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет® 850 составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).
Применение препарата в особых клинических группах пациентов
Пожилые пациенты (в возрасте ≥ 65 лет)
Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® 850 у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.
Применение у детей и подростков
Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте менее 18 лет отсутствуют.
У пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет® 850 (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Випдомет® 850 не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина в интервале ≥ 30 до < 60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет® 850.
Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Випдомет® 850 и периодически в процессе лечения (см. раздел "Особые указания").
У пациентов с нарушением функции печени
Препарат Випдомет® 850 не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Особые указания
Лактоацидоз
Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное е выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.
Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.
Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7,35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел "Передозировка").
Функция почек
Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы.
Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.
Печеночная недостаточность
Нет клинических данных о применении препарата Випдомет® 850 у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.
Хирургические операции
Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования не выявлено ухудшения функции почек.
Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами
Препарат Випдомет® 850 не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались.
С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет® 850 (см. раздел "Способ применения и дозы").
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2
При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Випдомет® 850, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение препарата Випдомет® 850 прекращают и предпринимают меры по коррекции ацидоза.
Острый панкреатит
В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая па 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину.
При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет® 850 прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию печени
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени.
Если обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.
Буллезный пемфигоид
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о буллезном пемфигоиде у пациентов, приинимающих ингибиторы ДПП-4, включая алоглиптин. При подозрении на буллезный пемфигоид применение препарата должно быть прекращено.
Описание
Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4-ингибитор+бигуанид).
Фармакодинамика
Препарат Випдомет® 850 представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.
Алоглиптин
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с СД2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликированного гемоглобина (НbА1C) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, гак и постпрандиально.
Метформин
Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальную, так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.
Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).
Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает концентрацию общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Побочные действия
Нежелательные реакции при применении препарата распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ:
Очень часто: ≥ 1/10
Часто: ≥ 1/100, < 1/10
Нечасто: ≥ 1/1000, < 1/100
Редко: ≥ 1/10 000, <1/1000
Очень редко: < 1/10 000
Частота не установлена (невозможно установить частоту возникновения на основании имеющихся данных).
Таблица 1: Нежелательные реакции
Класс систем органов
Нежелательная реакция
Частота нежелательных рeакций
Алоглиптин
Метформин
Виндомет®
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции верхних дыхательных путей
Часто
-
Часто
Назофарингит
Часто
-
Часто
Нарушения со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию
Частота не установлена
-
-
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Лактоацидоз
-
Очень редко
-
Дефицит витамина В12
-
Очень редко
-
Гипогликемия (в случае совместного применения с препаратом, сульфонилмочевины или инсулином)
Часто
-
Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль
Часто
-
Часто
Металлический привкус во рту
-
Часто
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Гастроэнтерит
-
-
Часто
Боль в животе
Часто
Очень часто
Часто
Диарея
Часто
Очень часто
Часто
Рвота
-
Очень часто
Часто
Гастрит
-
-
Часто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Часто
-
Часто
Потеря аппетита
-
Очень часто
-
Тошнота
-
Очень часто
-
Острый панкреатит
Частота не установлена
-
-
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатит
-
Очень редко
-
Нарушение показателей функции печени
-
Очень редко
-
Нарушения функции печени, в том числе печеночная недостаточность
Частота не установлена
-
-
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Интерстециальный нефрит
Частота не установлена
-
-
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Зуд
Часто
Очень редко
Часто
Сыпь
Часто
-
Часто
Эритема (покраснение кожи)
-
Очень редко
-
Эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона
Частота не установлена
-
-
Полиморфная эритема
Частота не установлена
-
-
Ангионевротический отек
Частота не установлена
-
-
Крапивница
Частота не установлена
Очень редко
-
Буллезный пемфигоид
Частота не установлена
-
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат 2 раза в сутки во время или после приема пищи.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В12. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные о безопасности применения препарата Випдомет® 850 у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет® 850 во время беременности противопоказано.
Алоглиптин
Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.
Метформин
Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко кормящих крыс.
Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека.
Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании.
В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Взаимодействие
Алоглиптин и метформин
Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.
Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет® 850 с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные но взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин
Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты
В исследованиях in vitro показано, что алоглиптии не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с субстратами изоформам CYP 450 не наблюдалось и не ожидается.
В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТЗ или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами р-гликопротеина.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина. пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтистерона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-гликопротеин и ОСТ2.
Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или Международное нормализованное отношение (МНО) у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.
Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами
Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором а-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Метформин
Противопоказанные комбинации
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет® 850 необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации
Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:
недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
печеночной недостаточности.
Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.
Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Сmах. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет® 850 и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.
Комбинации, требующие осторожности
Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например, глюкокортикостероиды (ГКС системного и местного действия) и тетракозактид, бета2-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг в сутки) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения.
Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-II и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В случае применения данных препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать концентрацию глюкозы в крови.
Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать препарат Випдомет® 850, если клиренс креатинина ниже 60 мл/мин.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.
У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)
Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2.
При совместном применении с метформином:
ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие;
ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Передозировка
Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет® 850 отсутствуют.
Алоглиптин
Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина.
Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение.
Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7 % дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Метформин
Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза. В случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.
В случае передозировки препарата Випдомет® 850 в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Випдомет® 850 не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
