Плавикс в Печорах

Описание

Действующие вещества

Форма выпуска

Выпускается препарат в виде таблеток. Клопидогрела в них может быть 75 или 300 мг. Таблетки с содержанием 300 мг находятся в блистерах по 10 шт. в каждом. В картонной коробке бывает по 1 или 3 блистера (соответственно, 10 или 30 шт.). Таблетки по 75 мг активного компонента поставляются в блистерах разного формата:

• по 7 шт. в каждом: в упаковке их бывает 1, 2 или 3 (соответственно, 7, 14 или 21 таб.);
• по 10 шт.: в коробках по 1, 2, 3 или 10 (соответственно, 10, 20, 30 или 100 таб.);
• по 14 шт.: в упаковках по 1, 2 или 3 (соответственно, 14, 28 или 42 таб.).

Состав

Кроме главного компонента в составе присутствуют вспомогательные вещества. Таблетки производят с добавлением:

• низкозамещенной гипролозы;
• макрогола 6000;
• касторового гидрогенизированного масла;
• маннитола;
• микрокристаллической целлюлозы.

Таблетки покрывает пленочная оболочка. Она состоит из карнаубского воска и розового Опадрая. Его изготавливают из:

• гипромеллозы;
• триацетина;
• титана диоксида;
• моногидрата лактозы;
• красителя Е 172 (красного оксида железа).

Фармакологический эффект

Фармакологическое действие таблеток Плавикс начинается после того, как в результате биохимических реакций образуется активный метаболит. Он обеспечивает агрегацию тромбоцитов, т. к. способен подавлять связывание АДФ (аденозиндифосфата) с рецептором тромбоцита P2Y12. Процесс метаболизма происходит с помощью системы цитохрома Р450 (с участием нескольких его изоферментов). Активный метаболит обладает селективным действием. После его воздействие на рецепторы тромбоцитов происходит активизация комплекса гликопротеинов IIb/IIIа (АДФ-опосредованная). Тромбоциты связываются необратимо. Это означает, что до момента своего распада (приблизительно через 7-10 дней после образования) они будут устойчивы к влиянию аденозиндифосфата. Тромбоцитарная функция будет нарушена в течение всего срока жизни необратимо связанных тромбоцитов. Она будет восстанавливаться в соответствии со скоростью продукции новых тромбоцитов в организме.

Блокада активации тромбоцитов с помощью высвобожденного аденозиндифосфата также приводит к агрегации тромбоцитов (даже если она вызвана агонистами, отличными от аденозиндифосфата).

Следует учитывать, что далеко не всегда существует возможность подавления адекватной агрегации. Реакция преобразования пролекарства в активный метаболит проходит с участием разных изоферментов. Если происходит ингибирование системы цитохрома Р450 другими лекарственными средствами или изоферменты обладают полиморфизмом (такие свойства присущи некоторым видам изоферментов), процесс метаболизма может затормозиться или количество активного метаболита окажется недостаточным для адекватной агрегации.

При употреблении Плавикс 75 мг ежедневно происходит подавление агрегации, связанной с действием аденозиндифосфата. В течение первой недели (с первого по седьмой день) количество агрегированных тромбоцитов увеличивается. После достижения состояния равновесной концентрации степень агрегации стабилизируется. Она достигает показателя 40-60% и остается такой в течение всего курса терапии. После отмены число агрегированных тромбоцитов постепенно снижается. Время кровотечения и показатель агрегации приблизительно за пять дней возвращается к изначальному уровню.

Сведения о клинической безопасности.

Активный метаболит препятствует развитию атеротромбоза в разных сосудах. Атеросклеротические бляшки, из которых образуется тромб, могут локализоваться в коронарных, церебральных или периферических сосудах.

Было проведено клиническое исследование, в котором анализировалось действие препарата при фибрилляции предсердий. Была выбрана группа пациентов, у которых эта патология сочеталась с одним или несколькими факторами риска возникновения сосудистых осложнений. Им нельзя было назначать антикоагулянты непрямого действия. Поэтому применялась комбинация главного компонента с ацетилсалициловой кислотой. Во время анализа использовались данные об эффективности лечения только ацетилсалициловой кислотой у группы с аналогичными патологиями. Частота сердечных осложнений снижалась при использовании комбинации препаратов. Уменьшение рисков всех видов осложнений (включая системную тромбоэмболию вне ЦНС, инфаркт, инсульт и сосудистую смерть) связано со снижением риска развития возникновения инсульта. Отмечалась ранняя эффективность комбинированной терапии и ее длительность (результат сохранялся в течение пяти лет). Также было зафиксировано снижение длительности госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми патологиями. Было отмечено снижение случаев:

• инсультов любой степени тяжести;
• инфарктов.

При этом в частоте развития тромбоэмболии и уровне смертности в обеих группах значимых различий не было.

Фармакокинетика

О фармакокинетических свойствах активного препарата имеются сведения в инструкции по применению Плавикс при использовании дозировок 75 мг (однократно и после многократного использования):

• максимальная плазменная концентрация главного компонента выявляется в среднем через 45 минут (присутствует в плазме в неизменном виде);
• ее показатель достигает 2,2-2,5 нг/мл;
• абсорбция достигает уровня 50% (данные получены на основе изучения выведения метаболитов почками);
• главный компонент и его неактивный метаболит связывается с плазменными белками (связывание обратимое, соответственно, 98% и 94%);
• до момента достижения концентрации 100 мг/мл такая обратимая связь считается не насыщаемой;
• процесс метаболизма происходит в печени;
• пролекарство метаболизируется до активных и неактивных метаболитов;
• неактивная карбоксильная кислота образуются в результате реакции гидролиза, в которой участвуют эстеразы;
• объем карбоксильной кислоты достигает 85% от всего объема метаболитов, циркулирующей в кровяном русле;
• в результате первой фазы метаболизма главный компонент преобразуется в 2-оксо-клопидогрел;
• реакция происходит при участии цитохрома Р450 (некоторых изоферментов этой системы);
• дальнейшая трансформация приводит к образованию тиольного производного клопидогрела (активное вещество);
• в преобразовании участвуют несколько изоферментов цитохрома Р450 типа CYP: 2C19 (основной), 2B6, 1A2 и 3А4.

Полученное в результате метаболизма активное вещество вступает в необратимую реакцию с соответствующими рецепторами тромбоцитов. Так происходит подавление агрегации тромбоцитов.

Был проведен анализ показателей максимальной плазменной концентрации активного метаболита после использования поддерживающих (75 мг каждый день в течение 4 дней) и нагрузочных (300 мг однократно) дозировок. В результате выяснилось, что при использовании нагрузочной дозировки максимальная плазменная концентрация достигается за период от 40 минут до часа. Ее показатель в два раза выше, чем при поддерживающей дозе.

Период выведения занимает порядка 120 часов. Выводится главный компонент кишечником и почками приблизительно в равном количестве (46% и 50% соответственно). Период полувыведения занимает около шести часов (при употреблении 75 мг лекарственного средства однократно). Период полувыведения неактивного метаболита, циркулирующего в кровяном русле, составляет восемь часов.

Данные о фармакокинетических свойствах активного метаболита в особых группах отсутствуют. О действии препарата в них имеются следующие сведения:

• время кровотечения и агрегация тромбоцитов у молодых и в возрастной группе 75+ фактически не отличается, коррекция дозировки не нужна;
• клинические данные об использовании в педиатрической практике (до 18 лет) отсутствуют;
• при функциональных нарушениях почек в тяжелой форме с креатининовым клиренсом 5-15 мл/мин ингибирование агрегации снижалось на 25%, время кровотечения при этом было таким же, как у здоровых людей (данные получены при использовании доз 75 мг в день многократно);
• при функциональных нарушениях печени значимых отличий в показателях агрегации и времени кровотечения не обнаружено (сравнение проводилось с показателями здоровых людей при использовании схемы 75 мг в сутки ежедневно в течение 10 дней в обеих группах).

Показания

Лекарственное средство используется для предотвращения осложнений при некоторых болезнях сердечно-сосудистой системы.

В качестве профилактического средства, чтобы снизить риск возникновения атеротромботических осложнений его назначают:

• после перенесенного инфаркта (давность от нескольких суток до 35 дней);
• после перенесенного инсульта (ишемического) и сопутствующей окклюзией периферических артерий (давность от одной недели до полугода);
• при коронарном синдроме в острой форме без подъема ST-сегмента (включая нестабильную стенокардию, состояние после стентирования, проведенного во время чрезкожного коронарного вмешательства или инфаркт миокарда без Q-зубца), в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• при коронарном синдроме (инфаркте) в острой форме с подъемом ST-сегмента при использовании комбинаторной терапии (с использованием ацетилсалициловой кислоты) с возможностью проведения тромболизиса.

В качестве профилактического средства, чтобы снизить риск возникновения тромбоэмболических и атеротромботических осложнений препарат используется при наличии фибрилляции предсердий. Профилактику осложнений при мерцательной аритмии с использованием Плавикса и ацетилсалициловой кислоты проводят в следующих случаях:

• имеются риски возникновения сосудистых осложнений (минимум один фактор);
• нет возможности использовать коагулянты непрямого действия;
• риск развития кровотечения низкий.

Препарат в сочетании с ацетилсалициловой кислотой назначается при:

• ишемическом инсульте (малом);
• транзиторной ишемической атаке с высоким или средним риском.

Противопоказания

До того, как купить Плавикс следует узнать о противопоказаниях. Его не назначают:

• при кровотечениях (различной локализации в острой форме);
• при печеночной недостаточности (в тяжелой форме);
• при наличии реакций гиперчувствительности, аллергии или индивидуальной непереносимости любого вещества, которое присутствует в составе;
• беременным женщинам и после родов (если новорожденного кормят грудным молоком), а также в педиатрической практике (возрастные ограничения вплоть до 18-летия);
• при наличии болезней, обусловленных проблемами с усвоением лактозы (например, при диагностированной непереносимости этого вещества, глюкозно-галактозной мальабсорбции или недостатке фермента лактазы).

При некоторых заболеваниях/состояниях требуется осторожность во время использования клопидогрела. К ним относятся:

• почечная недостаточность (в связи с ограниченными клиническими данными);
• печеночная недостаточность в умеренной форме, которая может сочетаться со склонностью к кровотечениям;
• комбинированная терапия с препаратами-субстратами изофермента типа CYP2C8 (например, с паклитакселом или репаглинидом);
• любые болезни органов и систем, сопровождающиеся риском кровотечений, особенно если требуется использование нестероидных противовоспалительных средств и препаратов, способных повредить слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;
• наличие низкой активности изофермента из системы цитохрома Р450 CYP2C19 (включая использование лекарственных средств, способствующих подавлению его активности);
• наличие в анамнезе перенесенного недавно инсульта (ишемического) или преходящего нарушения мозгового кровообращения (при комбинированной терапии с использованием ацетилсалициловой кислоты);
• патологические состояния, оперативные вмешательства или травмы, связанные с высоким риском развития кровотечения;
• наличие в анамнезе гематологических и/или аллергических реакций на тиенопиридины (из-за риска возникновения перекрестных реакций);
• использование варфарина, ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств, гепарина, препаратов, ингибирующих гликопротеины IIb/IIIа, препаратов-ингибиторов обратного захвата серотонина (селективных) и любых других лекарств, которые способны спровоцировать внутреннее кровотечение.

Меры предосторожности

Поскольку при использовании препарата возможно развитие кровотечений следует соблюдать осторожность при его назначении. Особенно, если имеются болезни (текущие или в анамнезе) для которых кровотечение – один из характерных симптомов. Во время курса терапии следует внимательно следить за появлением его признаков. При малейшем подозрении используются лабораторные методы, предназначенные для выявления признаков внутреннего кровотечения.

До начала курса следует собрать анамнез и узнать обо всех лекарственных средствах, которые принимает пациент. Некоторые комбинации требуют осторожности или могут привести к развитию осложнений (см. главы Противопоказание, Лекарственное взаимодействие и Побочное действие).

Тактика лечения и схема приема (использование поддерживающих или нагрузочных дозировок) определяется индивидуально с учетом всех значимых факторов. Менять ее самостоятельно запрещается. При появлении симптоматики, характерной для кровотечений, следует немедленно сообщить об этом лечащему доктору.

Нельзя употреблять таблетки после неправильного хранения, с истекшим сроком годности или из коробки с характерными признаками повреждения. Изменившие цвет таблетки (нормальный – розовый) подлежат утилизации.

Пациента следует проинформировать о риске развития кровотечения и его признаках. Если они появляются, следует обратиться в медучреждение. Ему также следует сообщить:

• о возможности развития диареи (в составе присутствует касторовое масло);
• о необходимости сообщить о приеме лекарства при посещении стоматолога или при травмах;
• о том, что кровь будет сворачиваться медленнее при порезах и других мелких бытовых травмах.

Главный компонент не оказывает влияния на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания. Тем не менее, следует соблюдать определенную осторожность при работе со сложными или опасными механизмами и при управлении автомобилем и другими транспортными средствам. Это связано с риском внезапного развития побочных эффектов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Прямых запретов на назначение Плавикса беременным женщинам и кормящим матерям нет. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. 

Поскольку данные о клиническом использовании лекарственного средства во время беременности и лактации ограничены, нельзя исключить возможных негативных последствий использования препарата. Лабораторные данные о безопасности не гарантируют такого же результата у людей. Поэтому использовать активное вещество следует только после оценки соотношения показателей «риск-польза» (как при назначении беременным женщинам, так и кормящим матерям). При необходимости применить препарат в период кормления новорожденного грудным молоком желательно прервать его на время всего курса.

Побочные действия

Изучение влияния главного компонента позволило проанализировать риски развития негативных реакций. Чаще всего побочным эффектом было кровотечение. Это подтверждают многочисленные клинические исследования и данные, полученные при использовании после регистрации. Было проведено сравнение переносимости активного вещества в дозировке 75 мг (при приеме ежедневно длительным курсом) и ацетилсалициловой кислоты в дозировке 325 мг каждый день. Были сделаны следующие выводы:

• переносимость обоих лекарственных средств сопоставима;
• пол, возраст и расовая принадлежность не влияют на переносимость;
• кровотечение на фоне лечения чаще выявлялось в начале курса (в первый месяц).

Результаты исследования развития осложнений при приеме клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты:

Результаты исследования CURE (развитие осложнений при приеме клопидогрела+ацетилсалициловой кислоты и плацебо+ацетилсалициловой кислоты):

Результаты исследования CLARITY (развитие осложнений при приеме клопидогрела+ацетилсалициловой кислоты и плацебо+ацетилсалициловой кислоты):

Результаты исследования ACTIVE-A (развитие осложнений при приеме клопидогрела+ацетилсалициловой кислоты и плацебо+ацетилсалициловой кислоты):

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел+АСК и 0,5% в группе плацебо+АСК).

Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждом классе системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Передозировка

При использовании избыточных доз активного вещества или случайной передозировке основным симптомом будет удлинение времени кровотечения. В дальнейшем может возникнуть осложнение, которое будет проявляться как развитие кровотечений. При появлении характерных признаков осложнений следует сообщить лечащему доктору или обратиться в медучреждение.

Лечение в таких случаях заключается в симптоматической и/или поддерживающей терапии. Поскольку специфического антидота нет в экстренных и тяжелых случаях остановку кровотечений останавливают путем переливания тромбоцитарной массы.

Взаимодействие с другими препаратами

О взаимном влиянии различных лекарственных средств с Плавиксом имеется много данных.

Препараты, у которых в перечне негативных реакций имеется развитие кровотечения, при совместном использовании могут усилить риски за счет аддитивного действия. Осторожность требуется при комбинации с:

• антикоагулянтами (включая варфарин, который влияет на показатели свертываемости);
• блокаторами рецепторов гликопротеина IIb/IIIа (применение комбинации требует осторожности);
• гепарином, который повышает риск возникновения кровотечений;
• ацетилсалициловой кислотой, с которой возможно фармакодинамическое взаимодействие; при этом в клинических условиях такую комбинацию используют часто, соблюдая при этом осторожность (см. главу Побочное действие, где имеются данные об осложнениях);
• нестероидными противовоспалительными средствами (требуется осторожность, хотя достоверных клинических данных о взаимном влиянии нет);
• тромболитиками (количество осложнений сопоставимо с комбинацией тромболитики+гепарин+ацетилсалициловая кислота);
• ингибиторами обратного захвата серотонина (селективными), которые повышают возможность развития кровотечения за счет нарушения активации тромбоцитов.

О взаимном влиянии препаратов-индукторов CYP2C19 (изофермента из системы цитохрома Р450) известно следующее:

• существует возможность увеличения плазменной концентрации активного метаболита при совместном использовании индукторов;
• увеличение концентрации и подавление тромбоцитов рифампицином повышает риск развития осложнений (такая комбинация не рекомендована).

Есть сведения о взаимодействии активного вещества и ингибитором этого изофермента. Нежелательно применять вместе с:

• моклобемидом;
• окскарбазепином;
• эзомепразолом;
• вориконазолом;
• циметидином;
• флуоксетином;
• омепразолом;
• карбамазепином;
• вориконазолом;
• хлорамфениколом;
• флуконазолом;
• ципрофлоксацином;
• флувоксамином;
• тиклопидином.

Существуют данные о совместном применении с ингибиторами протонной помпы. Препараты из этой группы способны снижать экспозицию главного компонента (непосредственно его активного метаболита). При одновременном использовании 30 мг омепразола у тромбоцитов наблюдалось уменьшение агрегации на 39% и 21% (при употреблении нагрузочной и поддерживающей дозировок соответственно). Предположительно аналогичные результаты будут при назначении эзомепразола. Лансопразол или пантопразол также вызывали уменьшение, хотя оно было выражено меньше.

Существует ряд препаратов, которые не оказывают значимого влияния и могут комбинироваться с Плавиксом без риска. К ним относят:

• нифедипин и/или атенолол;
• эстрогены;
• фенобарбитал;
• теофиллин или дигоксин;
• антациды;
• блокаторы гистаминовых H2-рецепторов;
• толбутамид или фенитоин;
• нестероидные противовоспалительные средства, метаболизм которых связан с изоферментом типа CYP2C9;
• бета-адреноблокаторы;
• ингибиторы АПФ;
• инсулин и другие гипогликемические препараты;
• лекарства, блокирующие рецепторы гликопротеина IIb/IIIa;
• препараты-блокаторы медленных кальциевых каналов;
• диуретики;
• коронарные вазодилататоры;
• заместители гормонов;
• противоэпилептические лекарственные средства.

При совместном использовании с розувастатином отмечалось увеличение его экспозиции: существенное влияние на показатель максимальной плазменной концентрации и AUC (соответственно, в 1,3 и в два раза) при использовании нагрузочной дозы в 300 мг, при использовании поддерживающей дозировки в 75 мг показатель максимальной плазменной концентрации не менялся, AUC возрастал в 1,4 раза.

Возможно увеличение плазменной концентрации препаратов-субстратов CYP2C8 (изоферментов из системы цитохрома Р450). Осторожным следует быть при назначении паклитаксела или репаглинида.

Данных о результатах клинического взаимного влияния с опиоидными агонистами нет. Предположительно они могут уменьшать или задерживать абсорбцию главного компонента в связи со способностью замедлять процесс опорожнения желудка.

Особые указания

Обязательным условием при использовании Плавикса является мониторинг состояния пациента с целью выявления признаков возникновения кровотечений, которые могут быть скрытыми. Для этого назначаются лабораторные исследования показателей:

• АЧТВ;
• функциональной активности и количества тромбоцитов;
• общий анализ крови и пр.

Перед назначением и в период лечения следует учитывать все факторы риска (см. главы Противопоказания, Побочное действие и Лекарственное взаимодействие).

По возможности курс приема прерывают при необходимости провести оперативное вмешательство. Рекомендуемый перерыв до его начала – от пяти до семи дней.

Не рекомендуется назначение лекарственного средства при ишемическом инсульте (сразу же после него в течение недели). Комбинированная терапия с ацетилсалициловой кислотой в более поздний период и при преходящих нарушениях мозгового кровообращения связана с увеличением рисков возникновения осложнений.

Обязательно узнать до начала терапии о приеме всех лекарственных средств, употребляемых пациентом. Это поможет избежать осложнений в результате их взаимодействия (см. соответствующий раздел).

Повышается риск развития гематологических или аллергических реакций при наличии в анамнезе аналогичных проявлений при приеме тиенопиридинов. При использовании активного компонента необходим контроль для выявления перекрестных реакций (как гематологических, так и аллергических).

Осторожность требуется при назначении препарата при печеночной и/или почечной недостаточности в тяжелой форме. Данных о клиническом использовании препарата при таких состояниях ограничены.

Отпуск по рецепту

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя